M2-GPe通路通过调控听觉反馈增强意志控制的新机制及其在脑机接口中的应用

《Neuroscience Bulletin》：The Secondary Motor Cortex-External Globus Pallidus Pathway Regulates Auditory Feedback of Volitional Control

本研究针对脑机接口(BCCI)应用中意志抑制机制不明确的问题，通过设计新型意志停止信号任务，发现次级运动皮层(M2)-外侧苍白球(GPe)通路通过调控听觉反馈响应时间，显著增强小鼠的意志抑制能力。研究采用化学遗传学激活M2-GPe通路和时序特异性光遗传学抑制GPe神经元等技术，证实该通路可作为改善BCI效能的潜在靶点，为神经接口技术发展提供新方向。

　　

在脑机接口技术迅猛发展的当下，如何让使用者能够灵活抑制已发起的动作意图（即意志抑制），成为实现精准控制的关键难题。现实环境中，BCI使用者需要根据突发情况快速调整控制策略，这种"急刹车"能力直接关系到神经假体设备的应用安全性。尽管停止信号任务已被广泛用于研究运动抑制，但感官反馈在意志控制中的神经环路机制始终迷雾重重。

温州医科大学眼视光学院分子神经药理学实验室的张丽萍、陈江帆团队在《Neuroscience Bulletin》发表的最新研究，首次揭示了次级运动皮层(M2)投射至外侧苍白球(GPe)的神经通路如何通过调控听觉反馈，成为增强意志抑制的"控制开关"。研究人员设计了一套精巧的volitional stop-signal任务范式：让头固定的小鼠通过实时调控初级运动皮层(M1)神经元群体钙信号来完成GO（执行）和NO-GO（抑制）任务。在67%的GO试次中，小鼠需在5000Hz听觉提示后30秒内将M1神经活动提升至设定阈值；而在33%的NO-GO试次中，初始GO提示2秒后出现的27000Hz停止提示要求小鼠在13秒内维持M1活动低于阈值。

研究团队运用多色单通道纤维光度术系统实时监测发现，接受M2投射的GPe和底丘脑核(STN)神经元对听觉提示、反馈和奖励信号均产生特异性钙信号响应。通过逆向跨突触追踪技术标记M2投射的GPe神经元后，化学遗传学激活M2-GPe通路显著提高了NO-GO任务成功率，同时抑制了GPe神经元对听觉反馈的响应。更关键的是，时序特异性光遗传学抑制——在听觉反馈出现时短暂抑制M2投射的GPe神经元，不仅增强了意志抑制能力，还通过延长GO试次反应时间这一典型行为学指标证实了抑制效果。

关键技术方法包括：1）利用Thy1-GCaMP6f转基因小鼠模型进行在体钙信号监测；2）采用ScAAV-hSyn-CRE-WPREs病毒进行逆向跨突触神经环路追踪；3）结合化学遗传学（hM3Dq/hM4Di）和光遗传学（eNpHR3.0）对特定通路进行精准调控；4）通过多通道纤维光度术同步记录M1、GPe和STN的神经元活动动态。

M2投射的GPe/STN神经元在意志控制任务中对听觉信号的响应

通过将ScAAV-hSyn-CRE-WPREs注射至M2区，同时在GPe和STN注射rAAV-EF1α-DIO-jRGECO1a-WPREs，研究成功标记了接受M2投射的神经元。在GO任务中，M1、GPe和STN均检测到与意志控制、听觉反馈和奖励相关的钙信号峰值。当逐步撤除听觉提示、反馈或奖励时，相应脑区的信号显著减弱，证实这些神经元能特异性响应任务相关感官信号。

化学遗传学激活M2-GPe通路促进意志抑制

在GPe区表达hM3Dq受体后，CNO激活显著降低GO任务成功率（P<0.01）并减少舔舐行为（P<0.05），同时增强NO-GO任务表现。钙信号分析显示，激活M2投射的GPe神经元特异性抑制了GPe区对听觉反馈的响应（P<0.05），而不影响其他信号模块，表明该通路通过调制听觉反馈加工来增强抑制控制。

光遗传学验证GPe神经元对听觉反馈的时序特异性调控

通过eNpHR3.0在听觉反馈出现时精确抑制M2投射的GPe神经元1秒，发现GO任务反应时间显著延长（P<0.05），NO-GO成功率提升（P<0.05）。这种时序特异性干预不影响听觉提示或奖励处理阶段的任务表现，证明GPe神经元在听觉反馈加工时刻发挥关键作用。

研究结论揭示，M2-GPe通路作为感觉信息整合的"中继站"，将听觉反馈信号传递至基底神经节间接通路，通过调控运动执行阈值来实现意志抑制。该发现不仅解明了感官反馈在BCI控制中的神经机制，更启示通过模拟M2生物反馈可能提升神经接口的稳定性和准确性。相较于传统运动控制，BCI缺乏本体感觉反馈的缺陷可能通过定向调控M2-GPe回路得以补偿，为下一代自适应脑机接口提供了理论依据和治疗靶点。