早期启用Foslevodopa/Foscarbidopa持续皮下输注改善年轻晚期帕金森病患者运动功能与睡眠质量的探索性分析

《Neurology and Therapy》：Foslevodopa/Foscarbidopa in Younger Patients Earlier Within Advanced Parkinson’s Disease: Post Hoc Analysis of a Randomized Trial

本研究针对口服左旋多巴/卡比多巴（LD/CD）疗效不佳的年轻（≤65岁）早期晚期帕金森病（aPD）患者（Hoehn-Yahr分期≤2且运动波动病史≤5年），通过一项随机对照试验的事后分析，评估了持续皮下输注foslevodopa/foscarbidopa（LDp/CDp）的疗效与安全性。结果显示，与口服LD/CD相比，LDp/CDp治疗12周可显著减少每日“关”期时间（-3.7 vs -1.6小时，P=0.0011），增加无困扰性异动症的“开”期时间（+3.9 vs +1.4小时，P=0.0011），并改善睡眠质量（PDSS-2评分变化-6.4 vs -1.8，P=0.0220）。该研究为早期启用设备辅助疗法治疗aPD提供了初步证据。

　　

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失。自上世纪60年代起，口服左旋多巴联合外周脱羧酶抑制剂（如卡比多巴）一直是治疗PD运动症状的“金标准”。然而，随着疾病进展，长期口服左旋多巴/卡比多巴（levodopa/carbidopa, LD/CD）的局限性日益凸显。多数患者在治疗5-10年后会出现运动并发症，主要包括剂末现象（“关”期时间延长）和异动症（不自主的舞蹈样动作）。这些运动波动严重损害患者的生活质量，标志着疾病进入晚期阶段（advanced PD, aPD）。

传统的应对策略包括调整口服药物剂量、添加其他辅助药物（如多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂等），但当这些方法效果不佳时，临床医生会考虑设备辅助疗法（device-aided therapy），例如深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）、左旋多巴卡比多巴肠凝胶（Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel, LCIG）持续十二指肠输注等。然而，这些疗法通常具有侵入性，手术风险较高，且往往在疾病较晚期才被考虑，可能错失了患者认知功能相对完好、身体机能尚可、更能适应新治疗方案的“机会窗口”。因此，开发一种侵入性更小、能更早应用的持续多巴胺能刺激（Continuous Dopaminergic Stimulation, CDS）方案，成为PD治疗领域的一个重要需求。

Foslevodopa/foscarbidopa（LDp/CDp）正是为满足这一需求而研发的新疗法。它是左旋多巴和卡比多巴的前体药物（prodrugs），具有高度水溶性，可通过一个小型便携泵进行24小时持续皮下输注（Continuous Subcutaneous Infusion, CSCI）。这种给药方式能够提供更持续、更稳定的血药浓度，模拟生理性多巴胺释放，从而有望减少运动波动。一项关键的3期随机对照试验（NCT04380142）已证实，在广泛的aPD患者群体中，LDp/CDp在控制运动波动方面优于口服即时释放LD/CD。但一个悬而未决的问题是：对于相对年轻、处于aPD较早阶段的患者，早期启用LDp/CDp是否能带来更大的获益？这些患者可能对治疗反应更好，耐受性更佳，并能更长时间地维持良好的功能状态。为了回答这个问题，研究人员对上述3期试验的数据进行了事后探索性分析，专门聚焦于“年轻”且“早期”的aPD患者亚组。

本研究主要基于一项3期、随机、双盲、主动对照的临床试验（NCT04380142）的事后分析数据。该试验在全球多个中心进行，遵循国际协调会议（International Council for Harmonisation, ICH）指南、赫尔辛基宣言及相关地区法规。研究方案获得各研究中心独立伦理委员会或机构审查委员会批准，所有受试者在筛选前均签署知情同意书。研究将符合条件的aPD患者按1:1随机分配，分别接受LDp/CDp持续皮下输注加口服安慰剂胶囊，或口服即时释放LD/CD片剂加皮下输注安慰剂。治疗期包括4周的剂量优化期和8周的维持期。本研究的关键分析方法是从总体研究人群中筛选出一个特定的亚组进行分析，该亚组的定义标准为：年龄≤65岁、Hoehn和Yahr分期（“开”期）≤2、且自任何运动波动（如异动症、剂末现象等）开始至今≤5年。主要评估指标包括从基线到第12周的变化：每日“关”期时间、“开”期时间（含无困扰性异动症和无异动症的“开”期）、运动障碍学会统一帕金森病评定量表第二部分（MDS-UPDRS II）评分、39项帕金森病生活质量问卷（PDQ-39）汇总指数以及帕金森病睡眠量表-2（PDSS-2）总分。安全性通过治疗期出现的不良事件（Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs）的发生率进行评估。统计分析采用协方差分析比较组间差异。

患者基线特征

在141名随机化并接受盲法研究药物治疗的患者中，有26名符合“年轻且早期aPD”的亚组标准（LDp/CDp组13人，口服LD/CD组13人）。LDp/CDp组有11人完成研究（1人因TEAE中止，1人因佩戴泵、管理管路和选择输注部位不便而中止），口服LD/CD组全部13人均完成研究。两组患者的基线人口统计学和临床特征具有可比性。亚组患者的平均年龄（LDp/CDp组56.7岁，口服LD/CD组53.2岁）比总体研究人群年轻约10岁。大多数患者为男性、白人，PD病程<10年。亚组患者基线时的“关”期、“开”期时间、MDS-UPDRS II评分、PDQ-39汇总指数和PDSS-2总分与总体人群相似。两组最常合并使用的PD药物为多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂和金刚烷胺。

疗效结果

在运动功能方面，治疗12周后，LDp/CDp组在减少“关”期时间上显示出显著优势。其平均“关”期时间从基线减少了3.7小时，而口服LD/CD组仅减少1.6小时，两组间的最小二乘均值（Least Squares Mean, LSM）差异为-2.4小时，具有统计学意义（P=0.0234）。与此同时，LDp/CDp组在增加“无困扰性异动症的‘开’期时间”上也显著优于口服LD/CD组，平均增加3.9小时，而口服组仅增加1.4小时，LSM差异为3.4小时（P=0.0204）。对于“无异动症的‘开’期时间”，LDp/CDp组平均增加4.2小时，口服组增加1.9小时，但组间差异未达到统计学显著性（LSM差异2.7小时，P=0.0878）。值得注意的是，对于上述“关”期和“开”期指标，LDp/CDp相对于口服LD/CD的治疗效应值（即组间差异的幅度）在该亚组中均数值上大于其在总体研究人群中的效应值，提示早期干预可能获益更多。

在患者报告结局方面，LDp/CDp组的生活质量（PDQ-39汇总指数）从基线到第12周有显著改善（平均改善-9.9分，P=0.0023），而口服LD/CD组改善不显著（平均改善-1.9分，P=0.5056）。尽管LDp/CDp组的改善程度更大，但组间差异处于临界显著性水平（LSM差异-6.2分，P=0.0534），这可能与样本量小有关。在睡眠质量（PDSS-2总分）方面，LDp/CDp组的改善（平均降低6.4分）显著优于口服LD/CD组（平均降低1.8分），LSM差异为-4.5分（P=0.0220）。对于日常生活活动能力（MDS-UPDRS II评分），两组从基线到第12周的变化均未显示出显著的组间差异（LDp/CDp组平均降低3.0分，口服组降低0.9分，LSM差异-1.6分，P=0.3539）。

安全性结果

在该亚组中，LDp/CDp组有92.3%的患者报告了TEAEs，口服LD/CD组为76.9%。大多数TEAEs为轻度或中度。与治疗相关的TEAEs在LDp/CDp组更常见（76.9% vs 30.8%）。仅LDp/CDp组有1例患者因TEAE（输注部位疼痛）中止治疗。最常见的不良反应（发生率≥15%）均与输注部位相关，包括输注部位疼痛、红斑、丘疹和结节。输注部位反应和输注相关感染在LDp/CDp组更常见。幻觉/精神病在LDp/CDp组发生率为15.4%，口服组未见报告。跌倒事件在口服LD/CD组更常见（30.8% vs 15.4%）。未观察到多发性神经病和体重减轻事件。严重TEAEs在LDp/CDp组发生率为23.1%（包括输注部位蜂窝织炎、精神障碍和导管部位蜂窝织炎），口服组为7.7%（肾结石）。该亚组的安全性特征与总体研究人群基本一致。

本研究的事后探索性分析结果表明，对于年龄相对较轻、处于晚期帕金森病较早阶段的患者，早期启用持续皮下输注foslevodopa/foscarbidopa（LDp/CDp）治疗，相较于继续使用标准的口服即时释放左旋多巴/卡比多巴（LD/CD），能带来显著更优的运动症状控制和睡眠质量改善。尽管样本量有限，但LDp/CDp在减少“关”期时间、增加“无困扰性异动症的‘开’期时间”以及改善睡眠方面的优势具有统计学意义。尤为重要的是，LDp/CDp在该特定亚组中表现出的治疗差异，在数值上大于其在总体aPD人群中的效果，这提示对于疾病严重程度较轻、功能保留更好的患者，早期介入连续多巴胺能刺激可能收获更显著的临床益处。这一发现与针对其他设备辅助疗法（如阿扑吗啡皮下输注、深部脑刺激、左旋多巴肠凝胶）的早期干预研究结果相呼应，共同支持了在aPD治疗路径中前移设备辅助疗法决策点的潜在价值。

LDp/CDp在该亚组中的安全性特征与总体人群一致，主要不良事件为输注部位相关反应，大多程度轻微至中度，且可通过患者教育和规范护理进行管理。其非手术、持续给药的特性，相较于传统侵入性设备辅助疗法，降低了启动门槛，可能使其成为临床医生、患者及照护者在疾病更早阶段考虑的一个可行选项。

当然，本研究也存在一些局限性，包括其事后分析性质、小样本量、缺乏与更晚期患者的直接对比、对非运动症状评估不足等。然而，其结果为“早期干预可能优化aPD管理”这一假说提供了有价值的初步证据。鉴于帕金森病的进行性发展特性，延迟有效治疗可能导致不可逆的功能丧失。因此，临床医生在管理口服药物疗效减退的aPD患者时，应权衡获益与风险，考虑将LDp/CDp这类侵入性较小的设备辅助疗法作为更早的治疗选择。未来更大规模的现实世界研究将有助于进一步验证这些发现，并明确早期启用LDp/CDp对患者长期预后的影响。本研究发表于《Neurology and Therapy》杂志，为优化帕金森病的治疗策略提供了新的见解。