阿格列汀（Alogliptin）通过抑制TLR4/NF-κB、ROS/TXNIP以及NLRP3炎性体介导的细胞凋亡机制，保护大鼠免受双氯芬酸（Diclofenac）引起的肝脏损伤

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Alogliptin repositioning confers protection against diclofenac-induced liver injury by inhibiting TLR4/NF-κB, ROS/TXNIP, and NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis in rats

研究阿洛格汀对双氯芬酸诱导肝损伤的保护作用及机制，发现其通过抑制TLR4/TRAF6/NF-κB和ROS/TXNIP信号通路，减少炎症小体激活和吡罗质朴死，同时增强Nrf2抗氧化能力，有效减轻肝损伤。

　　

摘要

药物性肝损伤（DILI）是导致药品上市后问题及药品撤回的重要原因之一。双氯芬酸（Diclo）作为一种非甾体抗炎药，具有引发肝损伤的潜在风险。鉴于目前的研究局限性，人们迫切需要寻找有效且安全的预防肝损伤的方法。阿洛格列汀（Alo）是一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，具有多种药理作用；然而，其对双氯芬酸引起的肝损伤的保护作用尚未被充分研究。本研究旨在探讨阿洛格列汀与双氯芬酸引起的肝损伤之间的保护作用，并揭示其背后的分子机制。实验大鼠被随机分为四组：对照组、双氯芬酸组、阿洛格列汀20毫克组以及阿洛格列汀40毫克组。通过显微镜观察评估肝损伤情况，并通过检测炎症相关指标、炎性小体相关指标、凋亡相关指标和氧化应激相关指标来评估分子层面的变化。研究结果表明，阿洛格列汀显著减轻了双氯芬酸引起的肝损伤，表现为ALT、AST和LDH水平下降，以及肝组织结构的恢复。此外，阿洛格列汀预处理显著抑制了双氯芬酸引起的氧化还原平衡紊乱，同时降低了炎症介质和凋亡相关指标的水平。从机制上看，阿洛格列汀通过阻断TLR4/TRAF6/NF-κB和ROS/TXNIP信号通路，同时激活Nrf2通路，有效抑制了炎性小体的形成和gasdermin D-N末端的活性，从而抑制了双氯芬酸诱导的焦亡性细胞死亡。本研究证实了TLR4/TRAF6/NF-κB/NLRP3/ASC/切割型caspase-1、Nrf2/TXNIP以及ROS/TXNIP信号通路在双氯芬酸诱导的焦亡过程中的相互作用。此外，研究发现阿洛格列汀的肝保护作用具有剂量依赖性，这表明其具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗焦亡作用，为缓解双氯芬酸引起的肝毒性提供了有前景的策略。