综述：色氨酸代谢物在中枢神经系统疾病中的产生、机制及治疗策略

《Molecular Neurobiology》：Production, Mechanisms, and Therapeutic Strategies of Tryptophan Metabolites in CNS Diseases

本综述系统阐述了色氨酸（TRP）代谢物通过犬尿氨酸（KP）、5-羟色胺（5-HT）和吲哚三条途径的产生机制及其在阿尔茨海默病（AD）、抑郁症等中枢神经系统（CNS）疾病中的双向调控作用。文章深入探讨了代谢酶、肠道菌群、激素及病理微环境对TRP代谢的影响，并提出了靶向代谢通路（如IDO1/KMO抑制剂）和微生物群-肠-脑轴（MGBA）等新型治疗策略，为CNS疾病的精准干预提供了理论依据。

　　

色氨酸（TRP）是一种必需氨基酸，其代谢产物作为肠-脑轴的关键信号分子，通过调控神经炎症、氧化应激、神经递质动态平衡、线粒体功能以及细胞凋亡/自噬等途径，广泛参与多种中枢神经系统（CNS）疾病的病理过程。这篇综述详细梳理了色氨酸代谢物的产生、作用机制及相关治疗策略。

色氨酸代谢物的产生因素

色氨酸主要通过三条代谢途径进行转化：犬尿氨酸通路（KP）、5-羟色胺（5-HT）通路和吲哚通路。KP是TRP代谢的主要途径，约占95%，其限速酶包括吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）。在炎症或应激状态下，IDO1被激活，从而将TRP代谢导向KP，产生包括犬尿氨酸（KYN）、犬尿喹啉酸（KYNA）、3-羟基犬尿氨酸（3-HK）和喹啉酸（QUIN）等具有神经保护或神经毒性双重作用的代谢物。5-HT通路则主要合成5-羟色胺，这是一种重要的神经递质，但其合成受到KP的竞争性抑制。吲哚通路则主要由肠道微生物（如乳杆菌、梭菌）通过色氨酸酶（TnaA）将TRP转化为吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-乙酸（IAA）等吲哚衍生物。

肠道菌群是调节TRP代谢平衡的关键因素。它们不仅直接参与TRP的代谢，还通过其代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）等间接影响代谢酶的活性。例如，SCFAs可通过抑制血清和糖皮质激素诱导激酶1/白介素-6（SGK1/IL-6）轴或信号转导与转录激活因子1/组蛋白去乙酰化酶（STAT1/HDAC）信号通路，下调IDO1的表达，从而将TRP代谢转向5-HT合成。此外，激素（如糖皮质激素）和疾病病理微环境（如慢性炎症）也能显著重编程TRP代谢，影响相关代谢物的水平。

色氨酸代谢物在CNS疾病中的调控作用

色氨酸代谢物通过复杂的机制影响CNS疾病，主要包括神经炎症、氧化应激、神经递质失衡、线粒体功能障碍以及细胞凋亡/自噬等。

神经炎症级联反应

KP代谢物在神经炎症中扮演着核心角色。QUIN通过过度激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，诱导兴奋性毒性，促进活性氧（ROS）产生，并破坏血脑屏障（BBB）完整性。相反，KYN和KYNA则通过激活芳香烃受体（AHR）等方式发挥抗炎作用。细胞因子（如IFN-γ, TNF-α, IL-6）能够激活IDO1和KYN-3-单加氧酶（KMO），促进神经毒性代谢物的产生，同时减少5-HT的合成，这与抑郁等行为表型相关。吲哚衍生物如IPA，可通过激活AHR抑制核因子κB（NF-κB）通路，减轻神经炎症。

小胶质细胞和星形胶质细胞（AC）之间的相互作用构成了一个自我强化的炎症环路。在阿尔茨海默病（AD）中，Aβ聚集激活小胶质细胞和星形胶质细胞，触发细胞因子释放，进一步促进Aβ产生，形成恶性循环。AHR的激活在此过程中表现出环境依赖性，配体（如TRP代谢物）占据的AHR可抑制NF-κB通路，发挥抗炎作用。

氧化应激

KP代谢物对氧化应激具有双向调节作用。KYNA能够直接清除自由基（如•OH, ONOO^-），而3-HK和QUIN则促进ROS生成，并抑制线粒体电子传递链（ETC）复合物I、II、IV的活性，导致氧化损伤。5-HT通路代谢物褪黑素是强大的抗氧化剂，可通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）通路增强细胞抗氧化防御能力。吲哚衍生物IPA和IAA也表现出显著的抗氧化活性。

神经递质失衡

5-HT系统的失调与多种神经精神疾病相关。炎症诱导的IDO1激活会减少5-HT的合成。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）通过阻断5-HT转运体（SERT）来增加突触间隙5-HT水平。KYNA对NMDA受体和α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）的拮抗作用可调节谷氨酸（Glu）的释放，而QUIN则通过过度激活NMDA受体导致兴奋性毒性。Glu和γ-氨基丁酸（GABA）的平衡对维持CNS稳态至关重要，其失衡会严重影响认知和情绪功能。

线粒体功能障碍

线粒体是细胞的能量工厂，其功能障碍与KP紊乱密切相关。3-HK和QUIN能诱导线粒体损伤，而TRP补充和褪黑素则有助于恢复线粒体功能。KYNA可通过调节NAD⁺/NADH redox平衡和激活G蛋白偶联受体35（GPR35）来影响线粒体能量代谢。

神经发生与凋亡/自噬通路的平衡

TRP代谢物对神经可塑性具有复杂影响。QUIN会破坏自噬，加剧神经元损伤，而KYNA和某些吲哚衍生物则能促进神经发生和突触可塑性。脑源性神经营养因子（BDNF）和白细胞介素-4（IL-4）等因子在调节神经发生中发挥重要作用。星形胶质细胞的功能状态通过影响自噬、钙稳态以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）/雷帕霉素机制靶点（mTOR）信号通路，在神经保护与损伤之间保持平衡。

治疗策略

针对TRP代谢的治疗策略多样，主要围绕调控代谢通路、干预肠道菌群、恢复神经递质系统、抗氧化抗炎以及促进神经修复等方面展开。

代谢通路调控

通过药物抑制IDO1/TDO或KMO，可以减少神经毒性代谢物（如QUIN, 3-HK）的产生，同时促进神经保护性代谢物（如KYNA）的合成。激活犬尿氨酸氨基转移酶（KAT）也可增加KYNA水平。此外，使用KAT II抑制剂（如N-乙酰半胱氨酸）或补充亮氨酸以竞争性抑制大中性氨基酸转运体（LAT1），可减少KYN/QUIN进入中枢神经系统。

基于微生物组的治疗

益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）干预可以抑制IDO1/3-HAAO活性，减少QUIN生成，并将TRP代谢导向5-HT/吲哚通路。短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸盐）和外源性细胞因子干预（如IL-4）也被证明能调节TRP代谢，发挥神经保护作用。高纤维饮食可以富产SCFAs的菌群，增加IPA/IAA等有益代谢物的产生。

神经递质系统恢复

使用SSRIs、5-HT_1A受体激动剂（如坦度螺酮）或5-HT_2A受体拮抗剂（如匹莫范色林）可以调节5-HT系统功能，改善抑郁、焦虑和认知障碍。口服5-羟色氨酸（5-HTP）可以绕过TPH2限制，直接增加脑内5-HT合成。靶向有机阳离子转运蛋白2（OCT2）也被认为能调节5-HT和去甲肾上腺素的动态平衡，增强抗抑郁疗效。

抗氧化与抗炎干预

铁螯合剂可以清除QUIN-Fe复合物，抑制脂质过氧化。褪黑素和吲哚衍生物（IPA/IAA）通过激活Nrf2/HO-1通路或AHR来抑制NF-κB/STAT1信号，从而减轻氧化应激和炎症反应。阻断Toll样受体（TLR3/4）信号也能抑制LPS诱导的QUIN合成和小胶质细胞过度活化。

神经保护与再生策略

AHR配体（如肉桂酸）和mTOR抑制剂（如雷帕霉素）等可以减轻氧化应激诱导的线粒体损伤和神经元凋亡，并恢复星形胶质细胞的自噬-溶酶体功能，促进神经修复。恢复线粒体功能是治疗的重要方向，包括TRP营养补充、褪黑素调控以及IAA抑制DR3/IKK/NF-κB级联反应等。

结论与展望

色氨酸代谢网络在CNS疾病中扮演着复杂而关键的角色。未来研究需要更深入地揭示慢性疾病中IDO1-TPH2轴的适应性重编程，开发能够精确调控关键代谢物比例（如KYNA/QUIN）的策略，并利用多组学平台推动基于微生物和代谢特征的个性化治疗。尽管面临代谢物生物利用度低、益生菌定植持久性差等挑战，但通过整合代谢流、MGBA和患者特异性因素，靶向TRP代谢的治疗策略有望为中枢神经系统疾病提供新的精准干预方案。