外显子测序和分子建模揭示了家族性多发性硬化症中的新基因位点：BTNL3和BTNL8在疾病发病机制中的重要作用

《Molecular Neurobiology》：Exome Sequencing and Molecular Modeling Reveal Novel Loci in Familial Multiple Sclerosis: The Importance of BTNL3 and BTNL8 in Disease Pathogenesis

多发性硬化症（MS）遗传因素研究揭示两个家族中BTNL3/8基因CNVs及MBL2变异，通过AlphaFold3和HADDOCK2.4分析发现BTNL8*3融合蛋白与Vγ4 TCR结合力降低（-23.8±4.8 vs 8.8±9.2），提示γδ T细胞选择异常可能参与MS病理机制。

　　

摘要

多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫性疾病，其发病机制涉及遗传因素和环境因素的复杂相互作用。尤其是在有遗传关联的家庭中，MS病例的家族聚集现象表明该疾病具有很强的遗传成分和高遗传渗透率。本研究探讨了两个多患者MS家族中导致MS的遗传因素。我们对这两个具有遗传同质性的多发病MS家族的受影响成员和未受影响成员进行了全外显子组测序（WES）。通过适当的分子方法和常染色体隐性遗传模型进行连锁分析来验证选定的变异。同时，利用AlphaFold3进行蛋白质建模，并使用HADDOCK2.4进行分子对接，以评估这些变异的功能影响。我们的研究在一个家族中发现了BTNL3和BTNL8基因中的两个共分离拷贝数变异（CNVs）。计算机模拟显示，由这些CNVs引起的BTNL8*3融合蛋白与Vγ4 T细胞受体（TCR）的结合亲和力降低。BTNL8-BTNL3异二聚体与BTNL8*3融合蛋白与Vγ4 TCR的结合亲和力比较结果显示，HADDOCK得分分别为-23.8±4.8和8.8±9.2，这表明T细胞激活可能发生改变，并可能在MS的发病机制中起作用。在第二个家族中还发现了一个罕见的MBL2变异（p.Pro101Leu），但由于其与MS表型的不完全分离，该变异可能仅作为遗传修饰因子。本研究强调了单核苷酸变异和拷贝数变异在家族性MS中的重要性。BTNL3和BTNL8中鉴定出的变异的分离模式和特征支持它们与疾病风险之间的潜在关联。BTNL8*BTNL3融合蛋白可能影响γδ T细胞的选择和MS的发病机制，因此需要进一步的功能研究。