等位基因特异性甲基化将rs2280906的非编码变异与精神分裂症中的MYOM2基因调控联系起来

《Molecular Neurobiology》：Allele-Specific Methylation Links Non-coding Variant of rs2280906 to MYOM2 Regulation in Schizophrenia

精神分裂症风险由非编码等位特异性甲基化位点rs2280906通过调控MYOM2基因表达介导，其机制涉及甲基化水平变化影响转录因子招募和基因表达。

　　

摘要

精神分裂症（SCZ）是一种复杂的多基因疾病，受遗传、表观遗传和环境因素的影响。尽管已经发现了许多与疾病相关的甲基化变异位点，但这些变异的功能影响及其对疾病风险的贡献仍很大程度上不明确。本研究探讨了一个基本但尚未充分探索的问题：非编码等位基因特异性甲基化（ASM）位点如何通过基因调控来影响疾病风险？我们采用了孟德尔随机化（MR）方法，将患有精神障碍的同卵双胞胎之间的ASM数据与大脑eQTL和GWAS汇总统计信息相结合，以识别潜在的风险基因。通过双荧光素酶报告基因实验、基因表达量化、基因编辑、甲基化编辑和电泳迁移率测定等技术，研究了rs2280906位点的调控机制。我们利用MR方法筛选出与精神分裂症风险相关的ASM位点，并发现受影响的基因主要集中在能量代谢途径中——这表明针对能量代谢紊乱可能是一个有前景的治疗方向。进一步阐明了rs2280906位点通过等位基因特异性、甲基化依赖性机制调控风险基因MYOM2的机制。在健康个体中，参考C等位基因的低甲基化允许MYOM2的表达；而在患病个体中，该等位基因发生高甲基化，导致双等位基因甲基化，抑制性转录因子的招募增加，从而抑制MYOM2的表达。我们的研究揭示了新的受ASM调控的风险基因，并提供了关于rs2280906–MYOM2轴在精神分裂症中的调控机制的见解。我们的工作加深了人们对表观遗传调控如何影响疾病易感性和个体间变异性的理解，为识别致病变异和治疗靶点提供了新的途径。