新型基于核黄素醇的URAT1抑制剂在高尿酸血症治疗中的应用：合成、生物学评估及计算模拟研究

《Medicinal Chemistry Research》：Discovery of novel nuciferine-based URAT1 inhibitors for hyperuricemia: synthesis, biological evaluation, and computational insights

本研究通过N7位取代基修饰合成九个新型nuciferine衍生物，发现化合物3-4对URAT1抑制活性最佳，接近苯溴马隆，且符合Lipinski规则五，提示N7位是开发高效低毒抗高尿酸血症药物的关键位点。

　　

摘要

URAT1是治疗高尿酸血症的关键治疗靶点。然而，目前的URAT1抑制剂存在高毒性和不良反应的问题，这凸显了开发安全有效治疗药物的迫切需求。在本研究中，通过修改N7位取代基合成了九种新型紫杉醇衍生物，以提高其对URAT1的抑制活性。CCK-8检测结果显示，大多数化合物在浓度高达60 μM时对HK-2细胞无显著细胞毒性，表明它们适合进一步研究。Western blot分析表明，大多数衍生物能够下调HK-2细胞中的URAT1蛋白表达，其中化合物3-4的抑制作用最强，其效果接近苯溴马隆。结构-活性关系（SAR）研究表明，磺酰基取代基能够增强URAT1的抑制作用，而芳香酰胺则降低了其活性。分子对接分析显示，化合物3-4与URAT1的结合能力更强，结合亲和力为-6.794 kcal/mol。分子动力学模拟表明，化合物3-4与URAT1形成了稳定的复合物。ADME分析证实，化合物3-4符合Lipinski五规则，具有平衡的脂溶性和良好的药代动力学特性。这些结果强调了N7位是一个关键的修饰位点，可用于开发疗效更佳的基于紫杉醇的抗高尿酸血症药物。

该示意图使用FigDraw（https://www.figdraw.com）生成（ID: OIISI69bef）。