有丝分裂计数≥6作为非典型脑膜瘤进展的关键风险因素：一项评估Ki-67临床价值的回顾性队列研究

《Acta Neurochirurgica》：Histopathologic risk factors for progression of atypical meningioma: a retrospective cohort study evaluating the impact and clinical value of mitotic count and Ki-67

本研究针对非典型脑膜瘤（AM）的异质性及WHO分级存在观察者间差异的问题，通过240例手术患者的回顾性分析，发现有丝分裂计数（MC）≥6是AM进展的独立风险因素，而Ki-67指数无显著预测价值。结果显示，扩大切除（GTR）和辅助放疗（RTx）可降低进展风险，尤其对次全切除（STR）患者RTx显著改善无进展生存期（PFS）。该研究为AM的风险分层和治疗决策提供了重要依据。

　　

脑膜瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，其中非典型脑膜瘤（Atypical Meningioma, AM）作为WHO 2级肿瘤，占所有脑膜瘤的15%-20%。尽管AM主要通过最大范围安全切除进行治疗，但其局部复发率仍高达30%-40%，中位进展时间约为两年。复发不仅导致患者 morbidity（发病率）增加、生存期缩短，还带来额外的治疗负担。因此，识别AM进展的预后因素对于风险分层和治疗优化至关重要。

然而，AM具有显著的异质性，且WHO分级在不同病理医师之间存在观察者间变异性，这使得当前依赖组织病理学特征的诊断标准在预后预测方面存在局限性。例如，2021年WHO分类将AM定义为满足以下一项或多项标准：有丝分裂计数（Mitotic Count, MC）为4-19/10个连续高倍视野（每个视野0.16 mm²）、脑侵犯、脊索样或透明细胞组织学，或至少具备五种组织学特征中的三项（自发性坏死、显著核仁、高细胞密度、高核质比（Nucleus-to-Cytoplasm, N/C）的小细胞以及片状结构（sheeting））。但哪些特征最能预测复发仍存争议。此外，辅助放疗（Adjuvant Radiotherapy, RTx）在AM中的作用，特别是在扩大切除（Gross Total Resection, GTR）后的患者中，尚未明确。既往研究因样本量小、随访时间短以及结果不一致而受限。因此，需要更客观的标准，如细化的MC阈值和Ki-67指数，以改进AM的风险分层。

为解决这些问题，由Yoon Hwan Byun、Mira Han、Sun Mo Nam、Jong Ha Hwang、Yong Hwy Kim、Chul-Kee Park和Min-Sung Kim组成的研究团队开展了一项回顾性队列研究，旨在评估AM进展的风险因素，重点关注MC和Ki-67的临床意义。该研究结果发表在《Acta Neurochirurgica》上，为AM的个体化治疗提供了新的证据。

研究团队采用了几项关键技术方法。他们回顾性纳入了2001年至2020年间在单一三级医疗中心（首尔国立大学医院）接受原发性手术切除的240例AM患者。所有病例均根据2021年WHO标准确诊。临床和病理变量从电子病历中提取，包括患者年龄、肿瘤大小、位置、切除范围（EOR）、组织学特征（如脑侵犯、片状结构等）、MC和Ki-67指数。MC通过磷酸化组蛋白H3（PHH3）免疫染色准确计数，Ki-67则使用自动细胞计数算法量化。切除范围分为GTR（Simpson 1-3级）和STR（次全切除），基于术后48小时内的MRI评估。肿瘤进展定义为GTR组任何大小的局部复发，STR组则采用RECIST标准（残存肿瘤增大20%以上）。统计分析采用原因特异性Cox比例风险模型评估风险因素，并利用累积发生率函数（CIF）和Gray检验比较无进展生存期（PFS）。RTx作为时间依赖性协变量处理，以考虑其时机对进展的影响。

患者特征和临床结果

研究共纳入240例AM患者，平均年龄53.8岁，女性占59.6%。中位随访时间为42.3个月，肿瘤进展发生率为32.5%（78例），中位进展时间为25.2个月。与未进展组相比，进展组肿瘤更大（50.6 mm vs 44.8 mm）、GTR率更低（56.4% vs 80.9%）、MC更高（7.5 vs 5.9），且片状结构比例更高（29.5% vs 16%）。Ki-67水平在两组间无显著差异。

有丝分裂计数和Ki-67截断值

通过Youden指数确定MC的最佳截断值为6.5（AUC 0.66），但为便于临床应用，采用MC≥6作为阈值。Ki-67的截断值为2（AUC 0.56），但Youden指数较低（0.17），且平均Ki-67为8.6，因此被认为无临床意义。

AM进展的风险因素

多变量Cox分析显示，年龄（HR 1.03）、GTR（HR 0.18）、脑侵犯（HR 2.31）、片状结构（HR 1.69）、MC≥6（HR 2.32）和RTx（HR 0.25）是AM进展的显著因素。Ki-67在多变量分析中不显著。

无进展生存期

GTR组的PFS优于STR组。在GTR患者中，MC≥6者预后更差；STR组中MC分层无显著差异。RTx在STR组显著改善PFS，但在GTR组无显著影响。

辅助放疗（RTx）

82例患者接受了RTx（GKS或常规放疗）。RTx在STR组显著改善PFS，但在GTR组无显著获益，即使按MC分层后也是如此。

研究结论和讨论部分强调，MC≥6是AM进展的独立风险因素，即使在校正其他变量后仍保持显著性，而Ki-67指数在多变量分析中无预测价值。这提示MC可能比Ki-67更能可靠地预测AM的侵袭性行为。脑侵犯和片状结构也被确定为重要风险因素，尤其是当与高MC共存时，可能共同驱动早期复发。此外，GTR和RTx（特别是对STR患者）是降低进展风险的关键措施。

该研究的意义在于为AM的风险分层提供了客观、量化的标准。MC≥6可作为识别高危患者的实用工具，尤其是对GTR患者，有助于指导术后随访强度和RTx决策。尽管回顾性设计和单中心来源可能限制结果的普适性，但较大的样本量和针对最新WHO标准的严格评估增强了结论的可靠性。未来前瞻性研究，如正在进行的NRG-BN003试验，有望进一步明确RTx在GTR患者中的作用，从而优化治疗策略。总之，这项研究推动了AM个体化治疗的发展，为改善患者预后提供了重要依据。