综述：克服晚期尿路上皮癌的耐药性：抗体-药物偶联物及FGFR3抑制剂的逃逸机制

《Frontiers in Oncology》：Overcoming resistance in advanced urothelial carcinoma: mechanisms of escape from antibody-drug conjugates and FGFR3 inhibition

晚期尿路上皮癌（mUC）治疗从顺铂化疗转向抗体偶联药物（ADC）和FGFR抑制剂，恩妥珠单抗联合PD-1抑制剂成为一线标准，显著延长生存期。但存在抗原耐药、药物外排泵激活、 bypass信号通路等耐药机制，需通过联合治疗、肿瘤微环境调控及药物结构优化克服。

　　
近年来，转移性尿路上皮癌（mUC）的治疗策略经历了革命性转变。传统以顺铂为基础的化疗方案曾长期主导临床实践，但该疗法存在显著局限性：约50%的mUC患者因肾功能不全无法耐受顺铂，且中位无进展生存期（PFS）仅为3-6个月，总生存期（OS）也仅延长至12-15个月。随着生物标志物导向的精准治疗时代到来，抗体偶联药物（ADC）和FGFR抑制剂两大类靶向疗法逐渐成为临床研究热点，目前已有两款ADC（Enfortumab vedotin和Trastuzumab deruxtecan）以及一款FGFR抑制剂（Erdafitinib）获得FDA批准，显著改善了患者生存质量。

一、ADC疗法的发展与临床突破
1. Nectin-4靶向ADC：Enfortumab vedotin（EV）通过人源化抗体特异性结合肿瘤细胞表面的Nectin-4抗原，其携带的微管抑制剂MMAE在肿瘤溶酶体中释放后，通过阻断微管聚合导致细胞周期停滞。2023年EV-302 III期临床试验显示，EV联合Pembrolizumab的方案使治疗 naive患者的中位PFS延长至13.4个月（vs化疗组的6.3个月），中位OS达31.5个月（vs化疗组的16.1个月），客观缓解率（ORR）高达67.7%。这一突破性进展促使EV-P组合成为mUC一线标准治疗方案，标志着顺铂联合免疫检查点抑制剂的双模治疗时代正式终结。

2. Trop-2靶向ADC：Sacituzumab govitecan（SG）作为首个获批的Trop-2 ADC，在TROPHY-U-01单臂II期试验中显示ORR达28%，但后续TROPiCS-04 III期随机对照试验中，SG组与化疗组OS和PFS无显著差异（HR=0.87，p=0.35），主要归因于治疗期间中性粒细胞减少性死亡的病例数增加。尽管如此，SG在Trop-2高表达亚群中仍表现出显著优势，提示需进一步优化生物标志物筛选标准。

3. 新型HER2 ADC的探索：Disitamab vedotin（DV）作为HER2 ADC，在HER2阳性mUC的二线治疗中ORR达50.5%，且与免疫检查点抑制剂联用时表现出广谱活性，包括HER2阴性患者仍可达到23.3%的ORR。当前关键临床研究是对比DV-P组合与标准化疗的KAIST-093 III期试验，其结果显示ORR达76%，PFS延长至8.4个月，但OS尚未达到统计学差异。

二、FGFR抑制剂的精准治疗
FGFR3基因突变（如G389E、L535Q等）在mUC中发生率约20%-25%，Erdafitinib作为首个获批的FGFR3抑制剂，在BLC2001单臂II期试验中显示ORR为40%，中位PFS达5.6个月。但需注意其独特的毒性谱：超过60%患者出现多发性骨-Jones病（MB-JD），30%出现爪状趾。通过开发选择性FGFR3抑制剂（如ARV-471）和联合PI3K抑制剂（如Savolitinib），已观察到ORR提升至55%-60%，且严重骨关节毒性发生率降低40%。

三、耐药机制的多维度解析
1. 抗原逃逸机制：Nectin-4在肿瘤转移过程中呈现异质性表达，部分患者出现抗原异位表达（如胞内定位而非膜表面），导致ADC无法有效结合。Trop-2 ADC的耐药常伴随Trop-2剪切位点的突变（如T258I），使抗体无法稳定结合。

2. 药代动力学障碍：MDR1和BCRP等药物外排泵的上调（如EV耐药细胞系中P-glycoprotein表达升高3-5倍），可降低MMAE等前药浓度达50%以上。临床研究显示，联合Tariquidar（P-glycoprotein抑制剂）可使EV疗效恢复30%-40%。

3. 信号转导旁路激活：FGFR抑制剂耐药常伴随ERBB3（HER3）信号通路激活。在FGFR3突变型膀胱癌中，HER3磷酸化水平可升高2-3倍，通过PI3K/AKT/mTOR轴重建肿瘤微环境。阻断ERBB3可恢复FGFR抑制剂敏感性达60%。

4. 肿瘤微环境重塑：FGFR抑制剂治疗可诱导TGF-β分泌增加，使肿瘤免疫抑制微环境恶化。数据显示，联合CSF1R抑制剂可使浸润性T细胞增加2.5倍，同时降低TGF-β分泌量达40%。

四、突破耐药瓶颈的创新策略
1. 三代ADC技术革新：
- 稳定性提升：新型xtend? linker延长循环时间达72小时（传统剂型仅4-6小时）
- 精准偶联：双特异性抗体（如Zanidatamad）可同时靶向Nectin-4和HER2，在异质性表达肿瘤中展现独特优势
- 联合前药：开发pH敏感型SN-38递送系统，在肿瘤pH值6.0时释放效率提升3倍

2. FGFR抑制剂结构优化：
- 水溶性改良：新型前药设计使生物利用度从15%提升至58%
- 代谢稳定性：氟代苯环结构使半衰期延长至72小时（传统剂型仅24小时）
- 靶向递送：纳米颗粒载体可将FGFR3抑制剂肿瘤浓度提高8-10倍

3. 环境调控联合疗法：
- 免疫检查点抑制剂：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）可使PD-L1阳性细胞减少60%
- 肿瘤新生血管调控：贝伐珠单抗联合FGFR抑制剂使血管正常化达45%
- 微环境重塑：CRISPR技术敲除TGF-β通路使肿瘤浸润淋巴细胞增加2.3倍

五、未来发展方向
1. 智能诊断体系构建：整合Nectin-4/HER2双抗原表达谱、FGFR3突变类型（如G389E vs L535Q）、TME特征（PD-L1、TGF-β、CD8+细胞密度）的多维度生物标志物检测
2. 动态联合用药模式：基于耐药组学的动态调整方案（如EV-P组合在3周期后加用PI3K抑制剂）
3. 新型递送系统开发：光热转换型ADC（ORR达65%）、脂质纳米颗粒包裹前药（循环时间延长至5天）
4. 耐药机制深度解析：建立单细胞转录组测序（scRNA-seq）数据库，识别耐药亚克隆的特异性表达谱

当前临床实践已形成"一线ADC+免疫检查点抑制剂→二线FGFR抑制剂+PI3K抑制剂→三线新靶点药物"的三阶段治疗框架。值得关注的是，2025年ASCO年会上披露的DURAVELO-2试验数据显示，新型双功能ADC（Zelenectide）联合Pembrolizumab，使初治mUC患者3年OS率提升至58%，显著优于传统方案（OS 31个月 vs 16个月）。这提示多模态药物协同效应可能成为下一代治疗策略的核心。

随着肿瘤组学生态的精细解析，未来治疗将呈现三大趋势：①生物标志物指导的精准分层治疗；②基于耐药组学的动态方案调整；③多模态药物递送系统的协同应用。这些突破将有望将mUC患者的5年生存率从目前的28%提升至40%以上，最终实现从"控制疾病"到"治愈疾病"的转变。