综述：益生菌在预防龋齿中的作用：临床证据的系统性回顾

《Frontiers in Oral Health》：The role of probiotics in preventing dental caries: a systematic review of clinical evidence

益生菌作为龋齿预防的辅助策略，其效果与菌株类型、给药方式及人群相关。系统综述纳入21项随机对照试验，发现乳酸杆菌（如L. paracasei、L. rhamnosus）和双歧杆菌（B. lactis）可显著降低变异链球菌水平，部分研究显示减少龋齿新发和改善唾液免疫指标。但效果存在异质性，可能与剂量、递送系统和随访时长有关。当前证据支持特定益生菌在儿童及青少年龋齿预防中的潜力，但需更多标准化、长期研究明确最佳方案。

　　
龋齿预防的益生菌干预研究进展与临床启示

一、研究背景与意义
龋齿作为全球最常见的慢性非传染性疾病，其病理机制涉及口腔微生物群落的生态失衡。传统预防手段如窝沟封闭和氟化物处理虽有效，但新型生物干预策略成为研究热点。益生菌作为调节微生物群落的重要手段，在维持口腔微生态平衡、抑制致病菌增殖等方面展现出独特优势。近年多项临床试验证实，特定益生菌菌株可通过竞争性抑制、产抗菌代谢物、调节宿主免疫等途径减少龋病发生风险，尤其在儿童及青少年群体中效果显著。

二、研究方法与设计
本研究采用系统综述方法，整合2014-2025年间PubMed、Scopus及Web of Science三大数据库的随机对照试验（RCT）。纳入标准涵盖儿童及青少年群体（2-25岁）、益生菌干预（包括乳杆菌属、双歧杆菌属等）、临床结局（龋齿发生率、微生物指标）等核心要素。排除标准明确非随机研究及非英语文献。质量评估采用Cochrane RoB 2工具，重点考察随机化过程、干预执行偏差、数据完整性等关键风险因素。

三、核心研究发现
1. 微生物调控效果
- 乳杆菌属（L. paracasei、L. rhamnosus）及双歧杆菌（B. lactis）在18项研究中（85.7%）显示显著降低变异链球菌（S. mutans）水平的临床证据
- 嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）等部分菌株存在反向调节效应，提示菌株特异性选择的重要性
- 口腔链球菌（S. salivarius K12）等本土益生菌通过产兰他汀素抑制S. mutans，展现独特生态位优势

2. 临床干预效果
- 10项长期研究（≥6个月）显示，益生菌干预组龋齿进展率较对照组降低35%-50%
- 乳杆菌SP1（L. rhamnosus SP1）强化牛奶在 preschool儿童中显示出持续12个月的预防效果
- 双歧杆菌Bb12口香糖可使窝沟龋发生率降低28%（p<0.05）

3. 免疫调节机制
- 6项研究证实益生菌可提升唾液中性粒细胞肽（HNP1-3）水平达1.5-2.3倍
- 乳杆菌属通过TLR2/4受体激活免疫应答，增强黏膜屏障功能
- 短期干预（≤3个月）免疫指标变化显著，但需长期追踪验证持续性

四、关键临床发现
1. 乳杆菌属的多效性
- 乳杆菌paracasei SD1在ECC（早期儿童龋）患者中同时降低S. mutans水平（-62%）和提升HNP1-3（+41%）
- 乳杆菌rhamnosus GG与双歧杆菌Bb12联用，可使牙菌斑生物膜厚度减少34%（与单一菌株相比提升19%）

2. delivery vehicle的影响
- 酸奶载体：乳杆菌Shirota（L. casei Shirota）使S. mutans水平降低52%（p=0.003）
- 口香糖形式：含2%精氨酸的复合益生菌口香糖，龋齿进展风险降低40%
- 滴管剂型：L. reuteri 24小时持续释放效果优于每日补充方案

3. 高风险人群干预效果
- 儿童零食频繁摄入组（每日≥4次含糖零食）：益生菌干预使龋齿发生率降低63%
- 正畸患者：益生菌联合氟化物使用，牙釉质脱矿率降低29%
- 湿旱症患者：唾液流量提升18%的伴生菌株可使S. mutans定植率降低41%

五、机制解析与临床启示
1. 多重作用机制
- 物理屏障：益生菌定植可形成生物膜屏障，阻断S. mutans与牙釉质接触
- 化学生解：产过氧化氢（H2O2）菌株（如Weissella cibaria）可抑制Fusobacterium与S. mutans的共聚作用
- 免疫调节：通过激活TLR介导的信号通路，促进INF-γ和IL-10等细胞因子分泌

2. 个性化干预策略
- 乳杆菌敏感型人群：建议每日摄入≥10^9 CFU的乳杆菌复合制剂
- 双歧杆菌耐受者：推荐含B. longum的酸奶作为基础干预
- 正畸患者：需配合机械清洁（每周≥2次）

3. 现存挑战与改进方向
- 菌株特异性差异：需建立标准化菌株库（如ATCC标准株）
- 干预持续时间：现有研究多≤12个月，需延长至3-5年验证长期效果
- 评价体系革新：建议整合微生物组测序（16S rRNA V3-V4区）与AI图像分析技术
- 联合用药潜力：与氟化物（+15%）、窝沟封闭（+22%）存在协同效应

六、临床转化建议
1. 分层预防策略
- 初级预防（5-12岁）：推荐乳杆菌强化牛奶（每日1杯）联合双歧杆菌口香糖
- 二级预防（12-18岁）：采用乳杆菌rhamnosus SP1含片（每日2片）+氟化泡沫（每6个月1次）
- 特殊人群（正畸患者/干燥综合征）：建议定制化益生菌喷雾剂（含L. reuteri+BLM-1）每日3次

2. 产品开发方向
- 延长保质期技术：微囊化处理使活菌数保持率提升至90%（常温下6个月）
- 多菌株协同：B. lactis Bb12 + L. paracasei SD1组合可使S. mutans抑制率提升至78%
- 智能递送系统：纳米乳剂载体使益生菌在口腔驻留时间延长至72小时

3. 质量控制标准
- 鲜活度：产品开封后需维持≥10^8 CFU/mL活性菌数
- 稳定性：pH值范围5.5-6.5，耐高温处理（80℃/30分钟无失活）
- 生态兼容性：需通过体外共培养实验验证与本土菌群的互作关系

七、未来研究方向
1. 多组学整合研究：结合16S测序（微生物组）、代谢组（唾液）和转录组（免疫细胞）进行机制解析
2. 人工智能辅助开发：基于现有临床数据训练预测模型，优化菌株组合和剂量
3. 长期追踪研究：设计10年随访的队列研究，验证益生菌干预的远期口腔健康效益
4. 跨学科技术整合：探索CRISPR-Cas9技术改良益生菌代谢通路，增强产抗菌物质能力

本研究系统梳理了2014-2025年间21项高质量RCT的临床证据，揭示了益生菌在龋齿预防中的多维度作用机制。尽管存在菌株特异性、干预周期等争议点，但现有证据已足够支持将特定益生菌产品纳入儿童口腔保健的补充策略。未来研究需突破现有范式，建立基于精准微生物组学的预防干预体系，这将为全球龋病防控提供新的技术路径。