综述：ATR抑制剂在治疗实体瘤中的疗效和安全性：一项系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Oncology》：The efficacy and safety of ATR inhibitors in the treatment of solid tumors: a systematic review and meta-analysis

ATR抑制剂在实体瘤中疗效及安全性分析显示，针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其联合化疗可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），客观缓解率（ORR）达35%，但其他肿瘤类型如卵巢癌等效果有限，整体安全性可控，血液学毒性风险较高。

　　
近年来，靶向调控DNA损伤修复通路的药物成为肿瘤治疗领域的研究热点。其中，ATR激酶作为DNA损伤响应的核心调控分子，其抑制剂在多种实体瘤中展现出潜力。一项涵盖10项临床试验的元分析系统评估了ATR抑制剂在实体瘤治疗中的疗效与安全性，为临床应用提供了重要参考。

研究显示，ATR抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）中表现突出。当与其他肿瘤类型合并分析时，该类药物对客观缓解率（ORR）的改善幅度仅为0.82（95%置信区间0.57-1.17），未达到统计学显著水平。但针对NSCLC的亚组分析发现，其疾病控制率（DCR）提升幅度达到34%，中位无进展生存期（PFS）延长至8.4个月，中位总生存期（OS）改善更显著。这种差异可能与ATR依赖性机制在NSCLC中的特异性表达有关，尤其是携带KRAS突变和STK11/LKB1缺失的肿瘤亚型，其依赖ATR信号维持基因组稳定的特性更为明显。

在卵巢癌领域，研究揭示了更复杂的生物学背景。对于存在BRCA1/2基因突变或复现突变的病例，ATR抑制剂联合化疗的ORR可达35%，与PARP抑制剂疗效相当。但值得注意的是，约18%的PARP耐药性病例通过ATR抑制剂联合治疗实现了疾病稳定，这提示两者可能存在协同效应。然而，在大多数实体瘤中，ATR抑制剂单独使用效果有限，其临床价值高度依赖于特定分子分型的存在。

安全性评估显示，ATR抑制剂组与常规治疗组在总体不良反应发生率上无显著差异（RR=1.03）。但需警惕血液系统毒性，其中中性粒细胞减少症（RR=1.34）和骨髓抑制（RR=1.04）的发生率显著高于对照组。这种风险分布提示需加强血液监测，特别是对于接受联合疗法的患者。

研究进一步揭示了ATR功能的多维度特征。除经典的DNA损伤修复作用外，ATR在维持线粒体能量代谢、调控细胞骨架稳定性等方面发挥关键作用。这种多效性解释了为何在HR通路完整的肿瘤中，单一抑制ATR难以产生显著疗效。当前开发的ATR抑制剂（如Ceralasertib、Berzosertib）主要靶向激酶活性，对非核糖体功能的干预有限，这可能是制约其在多数实体瘤中应用的关键因素。

机制层面的新发现为精准治疗指明方向。在NSCLC中，ATR通过激活WEE1激酶维持细胞周期检查点，当ATR被抑制后，复制压力累积导致细胞凋亡。这种依赖性在携带TP53突变或ATM缺陷的肿瘤中尤为显著。类似机制也存在于卵巢癌的HR缺陷亚型，其中ATR作为HR通路的补偿机制被激活。研究同时指出，约30%的NSCLC患者存在ATR通路过度激活状态，这可能是疗效差异的生物学基础。

临床转化方面，研究强调了生物标志物筛选的重要性。建议优先检测以下指标：1）ATR磷酸化水平（pATR/ATR比值）；2）共突变状态（如KRAS突变+STK11缺失）；3）HR通路功能状态（BRCA突变或HR缺陷）。对于存在上述任一指标的病例，ATR抑制剂联合PARPi或WEE1抑制剂可能产生协同效应。例如，在BRCA突变卵巢癌中，ATR抑制剂与PARPi联用可将ORR从单药治疗的25%提升至58%。

研究局限性提示未来方向：首先需开展多中心III期临床试验验证亚组结果，特别是NSCLC中携带特定突变组合的亚群。其次应开发新型ATR抑制剂，突破当前药物对非核DNA修复功能的干预不足。最后需建立标准化生物标志物检测体系，包括ATR通路激活状态的动态监测方法。

该研究为精准医学提供了新范式，提示ATR抑制剂的临床价值取决于肿瘤的分子微环境。未来需建立基于多组学分析的ATR依赖性预测模型，同时探索ATR抑制剂与其他治疗手段的序贯方案，例如在放疗后使用以增强损伤效应，或在免疫治疗失败后作为二线选择。这些策略的优化将推动ATR抑制剂从实验室走向临床一线。