在癌细胞“沉睡”时将其消灭：通过针对其休眠状态来攻克乳腺癌

《Oncology Times》：Killing Cancer in Its Sleep: Targeting Dormancy to Tackle Breast Cancer

乳腺癌复发中休眠肿瘤细胞（DTCs）的机制及靶向治疗研究。动物模型显示抑制自噬和mTOR信号可减少DTCs并提高无复发生存期（RFS）。临床试验SURMOUNT证实， HCQ单用（91.7%）、EVE单用（92.9%）及联合用药（100% RFS）可显著降低DTCs。研究提出通过靶向DTCs预防复发的新策略，并计划在ABBY和PALAVY试验中进一步验证。

　　

在过去的25年里，随着对疾病潜在机制理解的深入、筛查/检测技术的改进以及辅助疗法（包括靶向治疗和免疫疗法）的发展，早期乳腺癌的预后显著改善。然而，尽管取得了这些进展，仍有高达三分之一的患者会出现复发，其中大多数复发表现为远处转移，而这类转移目前仍然无法治愈。虽然复发风险与解剖学和基因组风险因素密切相关，但没有任何情况下能够确保患者完全康复。因此，每位被诊断为乳腺癌的患者都面临着复发的不确定性。

休眠状态：复发潜伏期的解释

由于从初次治疗到远处复发的时间间隔可能长达数月、数年甚至数十年，因此肿瘤细胞处于休眠状态（即不活跃且临床上无法检测到）是合理的假设。在过去20年里，基础研究和临床前研究证实了这一假设，发现了休眠细胞的存在。临床观察发现，这些休眠的扩散性肿瘤细胞（DTCs）会持续存在于骨髓等部位，并增加复发的风险和死亡率。

然而，通过基因工程小鼠模型的临床前研究，科学家们发现了多种机制，解释了乳腺癌细胞如何逃避治疗、从乳腺扩散到远处部位、进入休眠状态并在之后重新激活形成复发肿瘤。这些机制涉及细胞学、血管生成和免疫介导等多个方面。其中，自噬和mTOR信号通路被确认为促进肿瘤休眠和逃避治疗的关键因素。

为何要针对肿瘤的休眠状态进行治疗？

由于已经能够识别出休眠的DTCs作为复发的风险因素，并且了解了其潜在的可药物干预机制，因此现在可以设想出一种针对休眠细胞的治疗方法。针对休眠状态进行治疗有几个优势：首先，休眠细胞的数量是有限的，消灭这些细胞理论上就能消除可能重新激活的细胞，从而带来治愈的机会；其次，在大多数情况下，DTCs在重新激活前会保持休眠状态多年，这为识别这些细胞提供了足够的时间窗口；最后，准确判断患者体内是否存在休眠细胞可以减轻患者对未来复发的担忧，为数百万乳腺癌幸存者带来心理安慰。

通过抑制自噬和mTOR信号通路来消灭休眠细胞

为了解决这一临床问题，我们开展了一项转化研究项目，其中包括临床前实验：携带休眠乳腺癌细胞的小鼠在接受针对自噬和/或mTOR信号通路的药物治疗后，肿瘤复发率有所降低。基于这些有希望的临床前数据，我们启动了一项观察性研究（SURMOUNT），对乳腺癌幸存者进行DTCs检测，并将检测出DTCs的患者纳入临床试验（CLEVER），以验证这些临床前发现是否在人体中同样成立。相关的小鼠临床前和人体临床试验结果已发表在《自然医学》（Nat Med 2025; doi.org/10.1038/s41591-025-03877-3）上。

在小鼠模型中，我们研究了使用氯喹（CQ）或羟氯喹（HCQ）抑制自噬，以及使用雷帕霉素（RAPA）或依维莫司（EVE）抑制mTOR信号通路对残留肿瘤细胞（RTC）数量和无复发生存期（RFS）的影响。结果显示，单独或联合抑制mTOR和自噬都能减少RTC数量并延长RFS。RTC数量与RFS呈负相关，表明RTC数量的减少有助于改善RFS。

CLEVER试验针对的是同样这些机制，在诊断后5年内骨髓穿刺液中检测出DTCs的乳腺癌幸存者中进行了II期研究，使用HCQ、EVE或它们的组合进行治疗。主要研究终点是治疗的安全性和可行性；次要终点包括DTCs的减少或清除情况以及RFS。共有51名患者分别接受了HCQ（n=15）、EVE（n=15）或HCQ+EVE（n=21）治疗。治疗过程是可行且耐受的，仅有一名患者因3级毒性而提前停药。在42个月的随访中，HCQ、EVE和HCQ+EVE组的3年无复发率分别为91.7%、92.9%和100%，且清除DTCs组的无复发率更高（HR：0.21；95% CI 0.01-3.4）。后续分析显示，三个疗程的HCQ、EVE或HCQ+EVE治疗使DTCs减少或消失的概率为98%-99.9%，估计DTCs减少了80%、78%和87%。这些结果证明了针对休眠残留肿瘤细胞的治疗方案在理论和实践上是可行的。

仍有许多工作要做

虽然大多数患者在6个月或12个月的治疗后清除了DTCs，但对该队列的长期随访（包括连续检测DTCs和ctDNA）将有助于验证这些结果的持久性，进一步了解清除DTCs的患者与未清除DTCs患者的自然病程，揭示ctDNA和临床明显转移的发生情况，并判断是否需要长期治疗。我们还在另外两项试验中验证和扩展这些发现：ABBY（阿贝玛西利或阿贝玛西利与HCQ联合治疗以清除乳腺癌中的微小残留病灶；NCT04523857）和PALAVY（阿维鲁单抗或HCQ联合或不联合帕博西利治疗以消灭休眠乳腺癌；TBCRC 046；NCT04841148）。如果后续试验能够证实这些发现，那么在乳腺癌患者中采用这些药物方案，在初次发病到临床复发之间的潜伏期内清除休眠肿瘤细胞，将有望成为预防不可治愈性复发的有效策略。

Angela DeMichele博士是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液学/肿瘤学系的教授，同时也是阿布拉姆森癌症中心乳腺癌研究项目的联合负责人；Emily Shea是该学院癌症生物学系的MD-PhD研究生；Lewis Chodosh博士是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症生物学系的教授兼主任，同时担任阿布拉姆森癌症中心基础科学部门的副主任。