循环蛋白与肾结石风险的多组学研究

《Journal of the American Society of Nephrology》：A Multiomics Study of Circulating Proteins and Kidney Stone Risk

该研究通过蛋白质组学分析35,331名UK Biobank参与者，发现低尿调节素（UMOD）和升高散射体受体晶氨酸丰富域相关蛋白B（SSC4D）与肾结石风险增加相关，而肾结石存在升高基质金属蛋白酶7（MMP7）水平，且UMOD的保护作用独立于肾功能。

　　

摘要 通俗语言总结

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关键点

• 与肾结石诊断相关的循环蛋白与肾结石基质有关。
• 循环中的尿调素水平较低以及清除受体半胱氨酸富集结构域B蛋白（SSC4D）水平较高与较高的肾结石风险相关，而肾结石的存在会升高血浆基质金属蛋白酶7（MMP-7）的水平。
• 尿调素对肾结石的保护作用与肾功能无关。

背景

肾结石越来越被认为是一种具有高全球发病率的系统性疾病，但目前缺乏大规模的蛋白质组学研究。

方法

对35,331名英国生物银行（UK Biobank）参与者进行了个体水平的蛋白质组学研究，并对结果进行了严格的调整，以揭示2922种循环蛋白与常见肾结石疾病之间的独立关联。采用孟德尔随机化分析来评估因果关系。研究结果通过梅奥诊所生物银行（N=43,744）的基因组数据、浓度-反应分析、转录组学分析以及额外的全基因组关联研究进行了验证。

结果

九种血浆蛋白与肾结石诊断存在独立关联，其中包括尿调素水平降低（UMOD；β=-0.10；95%置信区间[-0.15, -0.05]）和清除受体半胱氨酸富集结构域B蛋白（SSC4D）水平升高（β=0.28；95%置信区间[0.17, 0.38），这些蛋白在细胞外基质通路中表达丰富。孟德尔随机化分析显示，肾结石的存在会导致基质金属蛋白酶7水平升高。相反，血浆中UMOD水平较低（比值比[OR]=0.93；95%置信区间[0.90, 0.97）和SSC4D水平较高（OR=1.10；95%置信区间[0.10, 1.18）与肾结石风险相关。这些关联在梅奥诊所生物银行的数据集中也得到了一致验证（UMOD：OR=0.92；95%置信区间[0.86, 0.98；SSC4D：OR=1.13；95%置信区间[0.01, 1.27]），并通过浓度-反应分析进一步得到了确认。单核RNA测序和数量性状位点分析也证实了厚升支肾小管中UMOD表达与肾结石形成以及血液和尿液中UMOD浓度之间的关联。经过eGFR调整后的全基因组关联研究显示，尿调素对肾结石的保护作用与肾功能无关。

结论

本研究强调了特定血液蛋白浓度与肾结石病史之间的显著关联。其中一些蛋白质与肾结石基质有关，尿调素与较低的肾结石风险独立相关，而SSC4D与较高的肾结石风险相关。

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通俗语言总结本研究分析了35,331名英国生物银行参与者的数据，以确定与肾结石风险相关的蛋白质。研究发现，尿调素（UMOD）水平较低和清除受体半胱氨酸富集结构域B蛋白（SSC4D）水平较高与肾结石风险增加有关。此外，肾结石还会升高基质金属蛋白酶7的水平。这些发现通过梅奥诊所生物银行的数据和其他分析得到了验证，表明尿调素的保护作用与肾功能无关。该研究强调了特定蛋白质在肾结石形成中的作用，为预防和治疗提供了潜在的目标。

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