桥接疗法与连续流式左心室辅助装置患者出血和血栓形成的风险：一项准实验研究

《ASAIO Journal》：Bridging Therapy and Risk of Bleeding and Thrombosis in Continuous-Flow Left Ventricular Assist Device Patients: A Quasi-Experimental Study

使用低分子量肝素（LMWH）桥接治疗连续流左心室辅助装置（CF-LVAD）患者亚治疗性INR期间，显著增加大出血风险（HR 3.7，95%CI 1.6-8.7），并伴随神经并发症风险上升及全因死亡率显著升高（HR 25.0，95%CI 3.6-173.1），血栓事件未降低。研究采用回归断点设计，基于92例患者数据，提示桥接治疗需谨慎。

　　
本研究针对接受连续流左心室辅助装置（CF-LVAD）治疗的终末期心力衰竭患者，评估在抗凝治疗国际标准化比值（INR）亚 therapeutic 时使用低分子量肝素（LMWH）桥接治疗的潜在风险。研究以荷兰莱顿大学医学中心2010年至2024年植入CF-LVAD的92例患者为对象，通过回归断点设计（Regression Discontinuity Design）模拟随机对照试验，分析桥接治疗对出血、血栓及死亡率的影响。

### 核心发现
1. **大出血风险显著升高**
桥接治疗期间，患者大出血发生率是未使用LMWH时期的2.8-3.7倍（95%置信区间1.6-8.7）。研究显示，当INR低于目标范围时，即使偏差范围在±0.5，LMWH的使用仍导致出血风险激增。例如，INR在±0.5范围内时，桥接治疗组的出血发生率高达2.5/患者年，而对照组为0.4/患者年。

2. **神经并发症风险增加**
桥接治疗使缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作等神经并发症风险提升4-10倍（95%置信区间1.0-94.3）。尽管总体发生率较低（15/92例），但研究指出这种风险与LMWH使用直接相关。

3. **死亡率风险显著升高**
桥接治疗期间所有原因死亡率风险达到25倍（95%置信区间3.6-173.1），尽管绝对事件数仅9例。研究强调需谨慎对待桥接治疗的潜在致命影响。

4. **抗凝治疗与血栓事件平衡**
研究发现，LMWH桥接并未有效降低血栓事件发生率（相对风险0.9，95%置信区间0.2-3.8）。当前指南推荐的双抗治疗策略（华法林+抗血小板）在预防血栓方面仍具必要性。

### 临床背景与争议
CF-LVAD患者长期抗凝治疗面临出血与血栓的平衡难题。现有指南建议当INR持续低于目标范围时启动LMWH桥接，但缺乏高质量证据支持。本研究通过真实世界数据发现：
- **出血风险矛盾**：虽部分研究显示LMWH桥接可减少出血，但本队列（尤其HVAD患者为主）显示桥接治疗显著增加出血风险，与Bhatia等（2017）和Rabon等（2018）的观察性研究结论一致。
- **血栓防控争议**：尽管抗凝强度不足可能导致血栓，但研究证实LMWH桥接对预防泵血栓、外周动脉血栓及静脉血栓无统计学意义。这一发现与2016年某研究不同，可能与随访时长（中位24个月）及患者基线特征（79%男性，63岁中位年龄）相关。

### 方法学创新
研究采用回归断点设计突破传统观察性研究的局限性：
- **因果推断优化**：通过INR阈值（±0.1至±0.5）将患者分为桥接组（INR<目标值）与非桥接组（INR≥目标值），利用连续变量截断特性模拟随机分组，有效控制混杂因素（如药物调整频率、患者依从性）。
- **动态风险分层**：对出血、血栓等事件采用时间依赖性Cox回归分析，精确计算各时间段风险比。例如，当设定INR阈值±0.1时，桥接组出血风险比达到3.7倍（95%CI 1.6-8.7），而当阈值放宽至±0.5时，风险比降至2.8倍（95%CI 1.4-5.5）。
- **多维度数据整合**：结合电子病历（手术史、合并症）、抗凝中心记录（INR波动轨迹）及多学科会诊（神经/心血管事件判定），构建多维风险评价体系。

### 现存问题与改进方向
1. **设备差异未充分解析**：HVAD与HeartMate 3的血栓风险差异可能影响桥接治疗的适用性，但研究样本中仅19例HeartMate 3患者，需扩大样本量进一步验证。
2. **剂量与持续时间争议**：现有桥接方案未明确LMWH剂量（如40-60 IU/kg vs. 80-100 IU/kg）及停药标准（如需维持INR达标2次以上），可能影响疗效评估。
3. **亚therapeutic范围界定模糊**：不同中心对INR亚 therapeutic的界定存在差异（如从1.8延展至2.5），需建立统一标准以提升研究可重复性。

### 对临床实践的启示
1. **桥接治疗需严格评估适应证**：当INR偏差≤±0.1时，出血风险激增，建议优先优化华法林剂量而非直接启动LMWH。
2. **动态调整抗凝策略**：对于INR持续亚 therapeutic（如<1.5）但出血风险较低的患者，可尝试小剂量LMWH（如30-40 IU/kg）桥接，并密切监测INR波动。
3. **强化多学科协作**：神经科、心血管科与抗凝管理中心的联合随访可降低误判率（如将短暂性脑缺血发作误认为脑卒中）。

### 未来研究方向
- **前瞻性队列研究**：针对CF-LVAD患者设计多中心临床试验，明确不同INR偏差范围（如1.5-2.0 vs. 2.0-2.5）的最佳桥接方案。
- **生物标志物开发**：探索可替代INR的出血/血栓预测指标（如凝血因子水平、组织因子途径抑制物活性）。
- **人工智能辅助决策**：利用机器学习建立INR动态预测模型，优化桥接治疗的启动时机与持续时间。

本研究为CF-LVAD患者抗凝管理提供了重要证据，提示桥接治疗应作为最后手段而非常规选项。临床实践中需结合患者个体特征（如出血史、设备类型）、抗凝治疗稳定性及血栓风险综合决策，避免因过度桥接导致不必要的并发症。