早期的疫苗试验针对林奇综合征（Lynch Syndrome）患者的癌症风险

《Oncology Times》：Early Vaccine Trials Target Cancer Risk in Lynch Syndrome

林奇综合征的两种实验性疫苗Nous-209和Tri-Ad5均通过刺激免疫反应有效预防或阻断相关癌症，前者采用"暴力策略"包含209种新抗原，后者靶向三种过表达蛋白并添加IL-15。两者均完成早期安全试验，计划进一步临床试验以评估预防效果。

　　

两种针对林奇综合征（Lynch syndrome）的实验性疫苗已进入进一步的临床测试阶段。林奇综合征是一种遗传性疾病，会显著增加患多种癌症的风险。尽管这两种疫苗（Nous-209和Tri-Ad5）采用不同的机制来预防或干预与该疾病相关的癌症，但它们都被证明能够在早期引发免疫反应，从而有效对抗恶性肿瘤。

“从竞争的角度来看这很有趣，但两种方法都很有前景，”纽约威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的医学遗传学家兼医学教授Steven Lipkin博士说。他指出，目前预测哪种疫苗更有效还为时过早，因为未来可能将这两种疫苗结合使用成为技术上的可行方案。

科学家认为林奇综合征是研究肿瘤发展早期阶段免疫监视机制的理想模型：患有这种疾病的个体通常携带许多仅在癌前或癌变组织中出现的新生抗原（neoantigens）。这些新生抗原会以可预测的模式迅速积累，这是由于涉及DNA修复的五个关键基因中的任何一个发生基因突变所致。这使得它们成为延缓或阻止肿瘤发展的潜在靶点。

Nous-209疫苗包含了209种癌症特异性抗原片段，采用“强力”策略来激发强烈的免疫反应。在最近举行的美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research）会议上公布的初步安全数据显示，在一项Ib/II期试验中，该疫苗在几乎所有45名被诊断为林奇综合征携带者但尚未患癌的参与者体内引发了“强烈、广泛且持久的免疫反应”。

在与美国食品药品监督管理局（FDA）的多次沟通后，“我们现在有了明确的下一步计划，”瑞士生物技术公司Nouscom的首席执行官Marina Udier博士表示。该公司是该疫苗的制造商。一项大规模的多中心、多国随机试验将有助于确定Nous-209是否真的能够降低未来癌症的发生率。“这不仅对林奇综合征具有重要意义，也可能对许多其他类型的癌症产生积极影响，”Udier说。不过，关于这项即将进行的试验的详细信息还很少。

与此同时，Tri-Ad5疫苗的II期临床试验正在美国和波多黎各的14个中心进行，预计将于2027年2月完成。与Nous-209不同，Tri-Ad5针对的是在癌细胞中过度表达但在健康细胞中表达水平较低的三种蛋白质。该疫苗是在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）的内部项目中开发的，其设计基于早期关于MUC-1（一种在多种癌症中过度表达的细胞表面蛋白）的研究结果——MUC-1显示出显著的免疫原性。为了增强其预防效果，研究人员加入了两种具有强大免疫活性的肿瘤相关抗原以及免疫刺激因子白细胞介素15（Interleukin 15）。

在美国，大约每279人中就有1人患有林奇综合征，估计人数约为110万。不过研究人员推测实际数字可能更高，因为有些患者不愿接受这种无法治愈的疾病的检测。林奇综合征患者的终生患结直肠癌的风险增加了80%，同时患其他多种癌症（包括子宫内膜癌和胃癌）的风险也增加，且这些癌症往往在50岁之前就会发生。

在开发这款新型疫苗时，Nouscom选择纳入多种新生抗原，以适应肿瘤的不断演变，并提高引发适当T细胞反应的概率，Udier解释道。最近完成的安全性试验数据显示，该疫苗能够引发对209种新生抗原中的115种的强烈免疫反应。

不过，目前尚未计划优先考虑哪些更具免疫原性的抗原，也没有计划改变将Nous-209输送给携带其中五个错配修复基因（MSH2、MLH1、MSH6、PMS2和EPCAM）突变患者的病毒载体。此外，非人腺病毒与改良牛痘病毒的联合使用已被证明能够实现我们期望的平台载体功能，Udier说。

该研究的主要研究者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）的临床癌症预防教授Eduardo Vilar-Sanchez博士也同意这一观点。他表示，尽管初步研究结果明确显示Nous-209具有预防癌症的潜力，但现在还无法确定哪种新生抗原能在高风险人群中提供最佳的保护效果，或阻止肿瘤在发生突变时逃避免疫系统的攻击。

随着这两种疫苗的研发进展，其他正在进行的研究还包括在疾病早期阶段分离独特的癌症抗原。像Lipkin及其在威尔康奈尔医学院的同事们这样的研究人员也在探索基于RNA的技术来改进疫苗的递送方式。

“我们认为RNA疫苗是一种更好的选择，”Lipkin说，并表示希望年内能启动临床试验。他补充道，这类载体不仅能携带更多的免疫原性蛋白，而且患者也不需要接受一次或两次注射，可以根据需要重复接种。

Susan Jenks是本文的撰稿人。