新辅助免疫疗法可能改变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗范式

《Oncology Times》：Neoadjuvant Immunotherapy May Shift Treatment Paradigm in NSCLC

新辅助化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂显著提升III期非小细胞肺癌手术可切除性和病理缓解率，中位无事件生存期达52.6个月。

　　
近期一项针对III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的多中心回顾性研究，揭示了新辅助化疗联合免疫检查点抑制剂的突破性应用价值。该研究纳入2018年2月至2024年1月期间接受治疗的112例患者，其中51.8%为女性，中位年龄66岁，88.4%有吸烟史，67.9%病理类型为腺癌。研究团队来自美国波士顿达纳-法伯癌症研究所、纪念斯隆凯特琳癌症中心以及意大利罗马雷吉纳·埃莱娜国立癌症研究所，重点评估了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对传统认为不可切除或边缘可切除患者的疗效。

研究采用标准化影像学（CT、PET/CT、脑MRI）和侵入性 mediastinal分期（超声引导下支气管镜活检或 mediastinoscopy），依据AJCC第八版TNM分期系统纳入T4或N2-N3分期的患者。结果显示，75%患者成功获得手术机会，其中29%达到病理完全缓解（pCR），42.2%呈现主要病理缓解（MPR），且所有接受手术患者均达到R0切除标准。值得注意的是，PD-L1表达≥50%且高肿瘤突变负荷（TMB）患者获得pCR的概率达44.4%，而携带KRAS/STK11或KRAS/KEAP1突变的患者则显示较差的病理应答。

在生存获益方面，接受手术的患者中位无事件生存期（EFS）达52.6个月，显著优于未手术组（P<0.001）。研究特别指出，即使存在多站N2/N3转移或T4肿瘤侵犯，通过新辅助治疗仍可达到与单站N2患者相当的病理缓解效果。这为传统认为的"不可切除"患者提供了新的治疗可能。

关键突破体现在三方面：首先，首次系统评估了T4肿瘤和N2-N3淋巴结转移患者对新辅助疗法的响应特征，挑战了传统TNM分期的临床决策；其次，证实PD-L1高表达（≥50%）与TMB升高（≥20 mut/Mb）共同构成病理缓解的最佳预测因子；再者，揭示了KRAS家族突变与免疫治疗抵抗的关联性，为精准筛选获益人群提供新依据。

临床应用价值体现在：1）将手术可切除率从传统化疗的约30%提升至75%；2）病理缓解与长期生存呈现强相关性（pCR患者EFS未达到中位数）；3）建立了包含影像特征、分子标志物和临床分期的综合评估体系。研究建议对T4侵犯或N2-N3转移患者，应优先考虑新辅助治疗联合多学科评估，而非直接进行标准放化疗。

局限性方面，样本量相对较小（112例），且仅37.5%患者完成完整的分子分型检测，可能影响亚组分析的准确性。影像评估中仍有12.5%患者依赖PET/CT替代侵入性检查，这与真实世界临床实践存在差异。研究特别强调，需通过前瞻性临床试验验证PD-L1表达阈值（如≥50%是否最优）、TMB临界值（如≥20 vs ≥10）以及特定基因突变组合（如KRAS G12C突变携带者可能从免疫治疗中获益）等关键参数。

该成果对临床决策产生三重影响：首先，重新定义了"可切除"标准，提示即使存在T4侵犯或N3淋巴结转移，经过新辅助治疗后仍有67.8%患者达到手术标准；其次，建立了"PD-L1高表达+高TMB"的优选治疗靶点，为个体化决策提供分子依据；再者，验证了免疫检查点抑制剂在iii期NSCLC中的协同增效作用，为后续联合靶向治疗（如EGFR抑制剂）或双抗策略提供理论支撑。

未来研究方向应聚焦于：1）开发基于液体活检的快速疗效评估体系；2）探索KRAS突变患者联合MEK抑制剂与免疫治疗的潜力；3）建立涵盖生物标志物、影像特征和临床参数的综合预测模型。这些进展将推动III期NSCLC治疗从"是否手术"转向"如何优化手术时机"和"如何提升围手术期生存获益"的新范式。