“在癌细胞‘沉睡’时将其消灭”：通过针对癌细胞的休眠状态来攻克乳腺癌

《Oncology Times》：Killing Cancer in Its Sleep: Targeting Dormancy to Tackle Breast Cancer

乳腺癌复发与休眠肿瘤细胞的关系及靶向治疗研究。基于小鼠模型和临床试验，抑制自噬(mTOR信号通路阻断剂everolimus或rapamycin联合氯喹或羟氯喹)可降低残留肿瘤细胞数量并显著提高无复发生存率。研究证实靶向休眠期肿瘤细胞的治疗策略具有可行性及安全性，未来需通过ABBY和PALAVY等试验验证长期疗效及机制。

　　

在过去25年里，随着对疾病潜在机制理解的深入、筛查/检测技术的改进以及辅助疗法的发展（包括靶向治疗和免疫疗法），早期乳腺癌的治愈率显著提高。然而，仍有高达三分之一的患者会出现复发，其中大多数表现为远处转移，而这些转移目前仍然无法治愈。尽管复发风险与解剖学和基因组风险因素有关，但没有任何情况下可以确保完全治愈。因此，每位被诊断出乳腺癌的患者都面临着复发的不确定性。

休眠状态：复发潜伏期的解释

由于从初次治疗到远处复发之间的潜伏期可能长达数月、数年甚至数十年，因此肿瘤细胞处于不活跃且临床无法检测到的休眠阶段是合理的假设。过去20年中，基础研究和临床前研究证实了这一假设，发现了休眠细胞的现象。临床上发现，休眠的扩散性肿瘤细胞（DTCs）会持续存在于骨髓等部位，并增加复发和死亡的风险。

然而，通过基因工程小鼠模型的临床前研究，人们发现了多种乳腺癌细胞逃避治疗、从乳腺扩散到远处部位、进入休眠状态并在该状态下持续存在、最终重新激活形成复发肿瘤的机制。这些机制包括细胞层面的、血管生成相关的以及免疫介导的多种途径。其中，自噬和mTOR信号通路被证明是促进肿瘤休眠和逃避治疗的关键因素。

为何要针对肿瘤的休眠状态进行干预？

既然已经能够识别出休眠的DTCs作为复发的风险因素，并且了解了其潜在的可药物干预机制，那么针对这些休眠细胞的治疗方案就变得可行了。这样做有几个原因：首先，休眠细胞的数量是有限的；消灭这些细胞将消除可能重新激活的细胞，从而提供了治愈的机会。其次，在大多数情况下，DTCs在重新激活前会保持休眠状态多年，这为识别这些细胞提供了充足的时间窗口。最后，能够准确判断患者体内是否没有休眠细胞，将减轻他们对未来复发的担忧，为数百万乳腺癌幸存者带来心理上的慰藉。

通过靶向自噬和mTOR信号通路来消灭休眠细胞

为了解决这一临床问题，我们开展了一项转化研究项目，其中携带休眠乳腺癌细胞的小鼠在接受针对自噬和/或mTOR信号通路的药物治疗后，肿瘤复发率有所降低。基于这些有希望的临床前数据，我们启动了一项观察性研究SURMOUNT，对乳腺癌幸存者进行DTCs检测，并将那些检测出DTCs的患者纳入CLEVER临床试验，以验证这些临床前发现是否在人体中同样有效。相关的小鼠临床前研究和人类临床试验结果最近已发表在《自然医学》（Nat Med 2025; doi.org/10.1038/s41591-025-03877-3）上。

在小鼠模型中，我们测试了使用氯喹（CQ）或羟氯喹（HCQ）短暂或长期抑制自噬，以及使用雷帕霉素（RAPA）或依维莫司（EVE）抑制mTOR信号通路对残留肿瘤细胞（RTC）数量和无复发生存期（RFS）的影响。结果显示，单独抑制mTOR或与自噬抑制联合使用可以减少RTC数量并改善RFS，且这种效果与抑制时间呈负相关，表明RTC数量的减少有助于提高RFS。

CLEVER试验针对的是这些相同的机制，是一项针对诊断后5年内骨髓穿刺样本中检测出DTCs的乳腺癌幸存者的II期研究，试验药物包括HCQ、EVE或其组合。主要评估指标是治疗的可行性和安全性；次要指标包括DTCs的减少/清除情况以及RFS。共有51名DTC+患者参与了研究，分别接受HCQ（n=15）、EVE（n=15）或HCQ+EVE（n=21）治疗。治疗过程是可行且可耐受的；仅有一名患者因3级毒性而提前停药。42个月的随访结果显示，HCQ、EVE和HCQ+EVE组的3年无复发生存率分别为91.7%、92.9%和100%，其中清除DTCs的组生存率更高（HR: 0.21; 95% CI 0.01-3.4）。后续分析表明，三个疗程的HCQ、EVE或HCQ+EVE治疗使DTCs减少或消失的概率为98%-99.9%，估计DTCs减少了80%、78%和87%。这些发现证明了针对休眠残留肿瘤细胞的有效性。

仍有许多工作要做

虽然大多数患者在6个月或12个月的治疗后清除了DTCs，但对这一群体的长期随访（包括定期检测DTCs和ctDNA）将有助于验证这些结果的持久性，进一步阐明清除DTCs与未清除DTCs患者的自然病程，了解ctDNA及临床可见转移的发生情况，并判断是否需要长期治疗。我们还在另外两项试验中验证和扩展这些发现：ABBY（阿贝马西利或阿贝马西利与HCQ联合使用以清除乳腺癌中的微量残留病灶；NCT04523857）和PALAVY（阿维鲁单抗或HCQ联合或不联合帕博西利以消除休眠乳腺癌；TBCRC 046；NCT04841148）。如果后续试验能够证实这些发现，那么在乳腺癌患者的初次发病到临床复发之间的潜伏期内通过药物清除休眠肿瘤细胞，将有望成为预防不可治愈性复发的有效策略。

Angela DeMichele博士是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液学/肿瘤学系的医学教授，同时也是阿布拉姆森癌症中心乳腺癌研究项目的联合负责人。Emily Shea是同一学院的癌症生物学博士生。Lewis Chodosh博士是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症生物学系的教授兼主任，同时担任阿布拉姆森癌症中心的基础科学研究副主任。