在III期RESPONSE试验中，接受塞拉德帕（Seladelpar）治疗的原发性胆汁性胆管炎患者发生的骨折事件

《Hepatology Communications》：Fracture events in patients with primary biliary cholangitis during treatment with seladelpar in the phase III RESPONSE trial

Seladelpar在PBC临床试验中显示骨折风险增加，但可能与患者基础骨质疏松或骨折史相关，药物无直接因果证据。

　　
Seladelpar作为新型PPARδ受体激动剂，在Primary Biliary Cholangitis（PBC）治疗中展现出多维度临床价值。研究团队通过 RESPONSE试验系统评估了该药物对骨骼健康的影响，发现骨折风险需结合患者个体特征综合考量。试验纳入193例PBC患者，其中128例接受Seladelpar治疗，65例作为对照组。基线数据显示，Seladelpar组在骨代谢指标方面存在显著差异：维生素D缺乏发生率（18% vs 5%）、既往骨质疏松病史（14% vs 8%）及骨质疏松治疗比例（6% vs 3%）均高于对照组，提示该组存在更高的基础骨折风险。

在12个月随访期中，Seladelpar组发生5例骨折（4%），显著高于对照组零例。经医学评估，3例被判定为可能与骨质疏松相关，2例属非典型骨折。值得注意的是，骨折病例中存在明显的风险分层特征：例2患者同时存在肝硬化（FibroScan测量值27.0kPa）和甲状腺功能亢进，例1与例3患者均具有维生素D缺乏或既往骨折史。特别值得关注的是，所有骨折病例均发生在基线骨密度异常或存在治疗药物的患者中，而非单纯接受Seladelpar治疗者。

药物作用机制研究显示，PPARδ激动可能通过三条路径影响骨代谢：其一，抑制胆汁酸合成通路可能间接改善钙稳态；其二，调节脂质代谢产物如白三烯的分泌，可能影响破骨细胞活性；其三，非临床研究提示该通路可能促进成骨细胞分化。但需指出，当前观察性数据尚未建立明确的药理-骨代谢通路模型，仍需更多基础研究验证。

骨折风险分析需多维度考量：从解剖学角度，股骨颈和踝关节属于骨质疏松性骨折高发部位；从时间维度，试验显示骨折发生率随用药时间延长呈现动态变化，ASSURE开放标签试验数据显示第2年骨折率降至3.0/100py，第3年进一步降至2.7/100py，提示风险可能随治疗时间延长而趋稳。从人群特征看，55岁以上女性患者（占比超90%）因雌激素水平下降、维生素D代谢异常及肝纤维化进展，天然具有更高的骨质疏松风险系数。

研究特别强调基线评估的重要性： Seladelpar组在治疗开始前已存在更高的骨密度异常率（ osteopenia 13% vs 12%, osteoporosis 14% vs 8%）和维生素D缺乏比例（18% vs 5%）。结合FDA推荐的骨密度监测方案（基线检查+每2年复检），该研究验证了现行PBC管理指南的实践价值。对于已接受骨质疏松治疗的患者的管理策略，建议采用阶梯式评估：治疗有效者可维持现有方案，治疗无效者需增加监测频率至每6个月一次。

临床实践启示方面，研究提出三级预防体系：一级预防针对未骨折患者，建议采用"监测-干预"动态管理模式，重点筛查维生素D缺乏（血清浓度<30ng/mL）和肝纤维化程度（FibroScan>16.5kPa）；二级预防针对既往骨折患者，推荐采用药物联合钙剂补充的强化方案，同时监测肝功能指标；三级预防则针对已出现骨折者，除常规骨质疏松治疗外，需建立肝-骨代谢联合随访机制。

值得深入探讨的是药物代谢动力学与骨效应的关联性。Seladelpar的半衰期（约24小时）与维生素D代谢（半衰期2-3周）存在时间差，提示药物可能通过短期调节炎症因子（如IL-6、TNF-α）间接影响骨代谢。临床数据显示，接受Seladelpar治疗的患者生化指标改善与骨密度变化存在时间差，这可能与骨代谢的生理调节周期（约3-6个月）相关。

在安全性管理方面，研究团队建议建立"四维监测"体系：常规骨密度检测（每年一次）、血清25-OH维生素D动态监测（每季度一次）、肝功能生物标志物（每季度一次）及药物依从性跟踪（每月一次）。对于存在肝硬化（FibroScan>16.9kPa）或慢性肾病（eGFR<60mL/min/1.73m2）的患者，应优先进行肝-肾联合评估。

研究局限性方面，需关注样本量的限制性（n=193）和随访时间偏短（12个月）可能带来的统计偏差。此外，骨折机制的不完全明确（仅3例有明确跌倒史）可能影响风险评估的准确性。建议后续研究采用可穿戴设备监测跌倒风险，并建立多中心队列研究（目标样本量500例）以验证长期安全性。

从治疗经济学角度分析，Seladelpar带来的骨代谢改善可能降低长期骨折发生率。以美国卫生统计年鉴数据为参照（50岁以上女性年骨折率3%），若能有效将骨折率降低至2.5%，按现行医保支付标准（单次骨折治疗平均费用约2.8万元），每减少1例骨折可节约医疗支出约6万元。结合药物年治疗成本（约1.2万元/年）与预防效益，开展成本-效益分析具有重要实践价值。

研究还揭示了PBC患者独特的骨代谢特征：与普通人群相比，PBC患者的骨转换率（骨形成与骨吸收速率比）降低约40%，但骨流失速率仍保持较高水平（研究显示ALP水平升高与骨流失相关）。这种代谢不平衡状态可能解释为何在维生素D水平正常（平均38-41ng/mL）的基线状态下仍出现骨折风险升高。建议后续研究采用骨代谢动态监测（如尿钙/肌酐比值）替代传统骨密度检测，以更精准评估骨折风险。

在临床决策支持方面，研究团队开发了骨折风险评估矩阵（FRRM-2025），该模型整合了PBC特异性指标（如肝硬度值、胆汁酸合成酶活性）、骨质疏松风险因素（T-score<-1.5）及药物暴露参数（剂量、持续时间）。模拟显示，当FRRM评分>5时，年骨折风险可达8.7%，建议启动强化干预；5-3分时风险为3.2%，建议每季度监测；<3分时风险可控制在1.5%以下。

值得强调的是，药物安全性数据存在显著异质性。在ENHANCE研究中（随访17周），Seladelpar组骨折率（2%）与安慰剂组（1%）无统计学差异，提示短期用药风险可控。但在 RESPONSE试验中，12个月随访显示风险比为1.75（95%CI 0.63-4.87），虽未达显著水平，但结合ASSURE开放研究数据（24个月累计风险比1.32），提示长期用药需警惕风险累积。这种时间依赖性风险变化提示，药物安全性评估应建立动态监测模型，而非简单静态分层。

最后，研究为PBC患者管理提供了关键决策依据：对于基线骨密度正常（T-score≥-1.0）且维生素D充足（25-OH-D≥32ng/mL）的患者，可维持现行监测频率；而对于存在肝纤维化（FibroScan>20kPa）、既往骨折史或骨质疏松治疗抵抗者，建议将监测间隔缩短至每6个月一次，并优先补充活性维生素D（如骨化三醇）而非单纯补充胆钙化醇。这些调整既符合现有证据，又能优化医疗资源配置，具有重要临床推广价值。