《International Immunopharmacology》：POSTN drives STAT3/NF-κB–mediated CXCL5 feedback to promote macrophage polarization in IDD
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椎间盘退行化（IDD）中POSTN通过STAT3/NF-κB信号通路调控CXCL5介导的巨噬细胞M1极化及炎症正反馈环路，基因沉默或抑制该通路可改善IDD进展。
陈世杰|王赵曦|朱大雪|王照恒|李彦虎|张一志|孙勇|张光志|康学文
兰州大学第二医院，中国甘肃省兰州市崔英门82号，邮编730030
摘要
背景：椎间盘退变（IDD）是腰痛的主要原因之一。尽管POSTN与组织重塑和慢性炎症有关，但其在神经髓核（NP）-免疫细胞相互作用中的作用仍不清楚。目的：确定POSTN是否通过STAT3/NF-κB信号通路驱动巨噬细胞的CXCL5依赖性募集和M1极化，并评估阻断这一通路是否能缓解IDD。方法：根据Pfirrmann分级对人类椎间盘（IVD）进行分类；建立了一种大鼠穿刺模型。在神经节细胞（NPCs）中过表达或沉默POSTN。通过趋化性实验和共培养实验评估巨噬细胞的募集和极化。利用RNA-seq结合GO/KEGG分析、qPCR、Western blotting、ELISA和免疫荧光/免疫组化（IF/IHC）技术分析信号分子和效应分子。通过MRI和组织学检查评估IDD的严重程度。结果：在重度IDD中POSTN表达上调，并与CD68+/CD86+巨噬细胞空间共定位。在NPCs中，POSTN激活IL-6/JAK2/STAT3和p-P65（NF-κB），增加CXCL5的转录和分泌，增强巨噬细胞的趋化性和M1极化（CD86和iNOS水平升高）。遗传敲低POSTN、抑制STAT3或NF-κB以及阻断CXCR2均能减弱这些效应。CXCL5通过提高巨噬细胞自身的CXCL5表达并反馈到NPCs来形成双向循环，从而上调POSTN/IL-6，激活caspase依赖性凋亡，并加速细胞外基质（ECM）的降解（MMP13/MMP9表达增加；胶原II/聚集蛋白表达减少）。在体内实验中，POSTN缺乏可减少椎间盘中的CXCL5和M1巨噬细胞浸润，保护ECM，并改善MRI和组织学结果。
结论：POSTN协调了一个POSTN–STAT3/NF-κB–CXCL5的正反馈回路，该回路招募和极化巨噬细胞，从而加剧IDD。多节点阻断POSTN/STAT3–NF-κB/CXCL5–CXCR2通路可缓解椎间盘退变，并具有潜在的临床应用价值。
部分内容摘录
引言
腰痛是全球致残的主要原因之一，给社会带来了沉重的负担。椎间盘退变（IDD）是导致腰痛的重要因素[1]。椎间盘（IVD）是脊柱“三关节复合体”的纤维软骨成分，包括纤维环（AF）、髓核（NP）和软骨终板（CEP）[2]。椎间盘连接相邻的椎骨，缓冲轴向负荷，并维持脊柱的稳定性和灵活性。
IDD过程中POSTN表达增加，并与M1巨噬细胞浸润相关
在我们之前的研究中，我们发现椎间盘内NP中的POSTN表达与IDD的严重程度显著相关[15]。因此，我们探讨了在椎间盘退变过程中M1极化巨噬细胞的浸润是否也随之增加。首先，在NPCs中过表达POSTN（oe-POSTN）后，Western blotting和免疫荧光（IF）显示POSTN的条带和信号明显强于阴性对照（NC），密度定量也证实了这一点
讨论
传统上，IDD被认为是机械磨损和基质失衡的问题，椎间盘一直被视为免疫豁免器官；然而，一旦其物理和免疫屏障被破坏，受损的椎间盘就会受到免疫系统的监视和反应[29]。最近的研究将椎间盘视为一个免疫-机械器官，在这种疾病进展中细胞间通讯起着关键作用。单细胞和空间转录组学研究揭示了显著的细胞变化
结论
本研究表明，POSTN通过同时激活STAT3和NF-κB，驱动NP细胞高水平表达和分泌CXCL5，从而促进巨噬细胞的M1极化，并进一步放大CXCL5的表达。由此形成的POSTN诱导的CXCL5通路形成了一个炎症正反馈回路，加速了IDD的进展。来自细胞实验、动物模型和人体组织的证据支持针对POSTN本身的治疗策略
人类髓核组织采集
人类髓核组织样本来自接受脊柱手术的患者。纳入标准包括脊柱创伤、特发性脊柱侧弯和腰椎间盘突出，排除了脊柱感染、免疫抑制疾病、高血压或糖尿病患者。共收集了26个髓核样本（14名男性和12名女性，年龄16–72岁）。根据Pfirrmann分级对椎间盘退变进行分级，并将样本分为轻度退变组
作者贡献声明
陈世杰：撰写初稿。王赵曦：数据整理。朱大雪：概念提出。王照恒：数据整理。李彦虎：数据整理。张一志：数据整理。孙勇：数据整理。张光志：数据整理。康学文：撰写及审稿。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（编号82272536、82560433）、甘肃省自然科学基金（编号23JRRA1012）以及兰州大学第二医院“创新之星”项目（编号2025CXZX-117）的支持。
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
