静息态功能磁共振揭示晚发性抑郁症的性别差异：静态脑活动与认知情感症状的关联研究

《Psychoradiology》：Sex Differences in Brain Activity and Connectivity in Late-Life Depression

本研究针对晚发性抑郁症（LLD）中存在的显著性别差异，利用静息态功能磁共振（rs-fMRI）技术，通过分析低频振幅（ALFF）、区域一致性（ReHo）及静态功能连接（sFC），揭示了LLD患者大脑静态功能活动的性别特异性改变。研究发现，性别在左旁中央小叶ALFF、右颞上回ReHo及其与左额中回sFC中均存在显著的诊断-性别交互作用，并且性别调节了这些脑活动指标与认知功能、抑郁症状之间的关系。该研究为理解LLD的性别特异性神经生物学基础提供了重要证据，对推动精准诊疗具有重要意义。

　　

随着全球人口老龄化的加剧，晚发性抑郁症（Late-Life Depression, LLD）已成为一个重大的公共卫生挑战。在中国这个老龄化速度最快的国家，LLD的患病率高达15%至23%，超过7%的60岁以上老年人受其影响。与年轻抑郁症患者相比，LLD患者表现出独特的临床特征，如病程迁延、高复发率、对抗抑郁药物反应不佳，以及独特的认知、遗传和神经影像学改变。更令人关注的是，LLD的临床症状和治疗反应存在明显的性别差异：女性患者往往报告更多的躯体症状（如疼痛），而男性患者则表现出更严重的认知下降和激越症状，这可能导致男性患者诊断不足。尽管临床观察提示了性别差异的存在，但其背后潜在的、静态和动态的脑功能异常机制却知之甚少。

为了深入探究LLD性别差异的神经基础，一项发表在《Psychoradiology》上的研究应运而生。研究人员招募了75名LLD患者和164名人口统计学匹配的健康对照（HCs），将他们分为四组：LLD-女性、LLD-男性、HC-女性和HC-男性。研究旨在利用静息态功能磁共振（rs-fMRI）技术，探索在LLD中，大脑自发神经活动的性别差异如何与临床症状和认知损害相关联。

研究团队采用了多项关键的神经影像学分析技术。核心方法包括对rs-fMRI数据进行预处理后，计算静态和动态的脑活动指标。静态指标包括低频振幅（ALFF，用于衡量局部脑区自发神经活动的强度）和区域一致性（ReHo，用于评估局部脑区内神经元活动的同步性）。动态指标（dALFF和dReHo）则通过滑动窗口法计算，以捕捉脑活动随时间变化的动态特性。此外，基于显示出组间差异的脑区（如右颞上回）作为种子点，研究者进行了全脑的静态功能连接（sFC）分析，以探索不同脑区之间的功能协同关系。所有参与者均接受了全面的临床评估，包括17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）和一系列神经心理学测验，以评估整体认知功能（MMSE）以及记忆、信息处理速度、执行功能、语言和视觉空间技能等五个具体认知领域。统计分析采用了方差分析、相关分析以及调节效应分析等方法，以检验诊断、性别及其交互作用对脑活动指标和临床认知测量的影响。

demographic Characteristics and Clinical Data

分析显示，四组参与者在年龄和受教育年限上没有显著差异，确保了组间的可比性。

Comparison of Depressive Symptoms and Cognitive Functions among the four Groups

在抑郁症状方面，LLD组与HC组存在显著差异，但LLD男性和女性组间无显著差异。在认知功能上，LLD组在多个认知领域（如MMSE、AVLT、WMT、SDMT、TMT A、Stroop A、BNT、VFT、ROCF）的得分均显著差于HC组。方差分析揭示了诊断（LLD vs. HC）对多数认知测验的主效应，以及性别对部分认知测验（如Stroop A、Stroop B、BNT、VFT）的主效应，但未发现诊断与性别之间存在显著的交互作用。

ALFF and ReHo analysis in patients with LLD and HCs

脑活动分析发现了显著的性别-诊断交互作用。在左旁中央小叶（PCL.L）的ALFF值上，存在显著的组间差异，并且进一步分析确认了性别的主效应以及诊断与性别的交互效应。在右颞上回（STG.R）的ReHo值上，同样发现了显著的组间差异和诊断-性别交互效应。然而，动态分析（dALFF和dReHo）的结果在不同窗口大小下不稳定，未能发现一致的、有代表性的脑区交互效应。

ReHo-based sFC analysis in patients with LLD and HCs

以显示ReHo差异的右颞上回为种子点进行sFC分析，发现该区域与左额中回（MFG.L）之间的sFC存在显著的组间差异。统计分析确认了诊断与性别对该sFC的交互效应。事后比较发现，与HC男性相比，LLD男性患者在该通路上的sFC显著降低。

Correlation analysis between ALFF, ReHo, and sFC of brain regions and HAMD-17 factors and cognitive function in LLD patients.

相关分析揭示了性别特异性的关联。在LLD女性组中，右颞上回的ReHo值与HAMD-17量表中的“体重”因子得分呈正相关，STG.R-MFG.L的sFC也与“体重”因子呈正相关。在LLD男性组中，左旁中央小叶的ALFF值与视觉空间技能（ROCF得分）呈显著正相关。

Moderation effects driven by sex

调节分析进一步证实了性别的重要作用。在LLD组内，性别显著调节了右颞上回ReHo与整体认知功能（MMSE得分）之间的关系、左旁中央小叶ALFF与抑郁症状（体重因子）之间的关系，以及STG.R-MFG.L的sFC与抑郁症状（体重因子）之间的关系。

综上所述，本研究通过精细的静息态功能磁共振分析，揭示了晚发性抑郁症中存在的显著大脑静态功能活动的性别二态性。核心发现集中于三个关键节点：左旁中央小叶的ALFF、右颞上回的ReHo、以及右颞上回与左额中回之间的静态功能连接。这些静态指标，而非其动态对应物，稳健地显示了疾病与性别的交互作用，并与临床症状和认知功能存在性别特异性的关联。

这项研究的意义在于，它首次系统性地报告了LLD患者在静态ALFF、ReHo和sFC水平上的性别差异模式。研究结果表明，LLD的性别差异可能源于相对稳定或特质性的神经功能改变，这些静态指标能够更可靠地捕捉到性别特异性的病理机制。这为理解LLD的异质性提供了重要的神经生物学见解，提示在临床评估和干预中需要考虑性别因素。例如，男性LLD患者左旁中央小叶（一个感觉运动整合枢纽）活动与视觉空间功能的关联，以及女性患者中颞叶区域活动与特定抑郁症状的关联，暗示了可能存在不同的症状产生和维持通路。这些发现为未来开发性别特异性的生物标志物和个性化治疗策略奠定了坚实的基础，有望最终改善LLD患者的诊断准确性和治疗效果。

研究的局限性包括横断面设计无法推断因果关系、未完全控制精神类药物可能的影响、样本量对检测细微性别差异的限制等。未来的大规模纵向研究将有助于验证这些发现并深入探索其临床转化价值。尽管如此，本研究无疑深化了我们对晚发性抑郁症神经机制复杂性的认识，强调了在神经精神疾病研究中纳入性别视角的极端重要性。