《Gene》：GGH intronic variant rs3780130 is associated with methotrexate levels in children with brain tumors
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本研究探讨GGH基因rs3780130多态性对儿童脑肿瘤患者甲氨蝶呤浓度及毒性的影响。通过Sequenom MassARRAY平台对73例患者进行基因分型，发现AA基因型患者MTX血药浓度显著高于TT和TA型（P<0.05），且与肝毒性风险升高相关（P<0.05），但胃肠道毒性发生率较低。生物信息学分析提示该多态性可能通过调控GGH表达影响MTX代谢，为个体化治疗提供依据。
刘思涵|孔晓燕|李淼|王书梅
首都医科大学北京世纪坛医院药学部，北京100038，中国
摘要
背景
儿童脑肿瘤（PBTs）是儿童中最常见的实体瘤类型，严重影响生存率和生活质量。甲氨蝶呤（MTX）是治疗这些肿瘤的关键化疗药物；然而，由于其遗传因素的影响，其疗效和毒性在不同患者之间存在差异。
目的
本研究探讨了γ-谷氨酰水解酶（GGH）基因中的内含子rs3780130多态性对PBT患者MTX浓度及相关毒性的影响。
方法
使用Sequenom MassARRAY iPLEX平台对73名PBT患者的GGH rs3780130 T?>?A多态性进行了基因分型。
结果
我们发现，具有AA基因型的儿童的MTX浓度显著高于TT和TA基因型（P?P?P?GGH表达有显著影响，这提示该变异可能通过某种机制调节MTX的代谢。
结论
我们的研究结果强调了GGH多态性在个性化MTX治疗中的重要性，并指出需要进一步研究以探索更大样本量队列中GGH基因型的临床意义，最终目标是制定更精确的治疗策略。
引言
儿童脑肿瘤（PBTs）是儿童中最常见的实体瘤类型，对生存率和生活质量有显著影响（Bonner等人，2018年；Bubláková等人，2024年）。甲氨蝶呤（MTX）是治疗PBTs的常用化疗药物；然而，其疗效和毒性在不同患者之间存在很大差异（Panetta等人，2020年）。这种个体间差异是优化治疗结果的主要挑战，因为MTX的治疗窗口较窄，超过安全剂量可能导致严重的副作用（Campagne等人，2024年）。遗传因素，特别是与药物代谢和转运相关的基因多态性，越来越被认为会影响对MTX的反应（Braidotti等人，2025年）。
最近的研究强调了遗传多态性在调节药物反应中的作用，尤其是在MTX治疗方面。γ-谷氨酰水解酶（GGH）在叶酸和MTX的代谢中起着关键作用（Schneider和Ryan，2006年）。GGH是一种溶酶体糖蛋白，可催化多谷氨酰化叶酸和MTX中的γ-谷氨酰键的水解，将其转化为可跨膜转运的单谷氨酰形式（Jiang等人，2023年）。这种酶的功能调节了叶酸和MTX的细胞内保留和生物利用度，从而影响细胞的叶酸代谢和MTX的药效学。GGH基因的变异，如rs3758149多态性，已被发现会影响儿童急性淋巴细胞白血病患者的MTX药代动力学（Shendy等人，2024年）。然而，GGH变异对MTX浓度及相关毒性的具体影响在脑肿瘤（BTs）患儿中尚未得到充分研究。作为内含子变异，rs3780130多态性预计会显著影响GGH的表达，进而影响酶活性和叶酸代谢——这是肿瘤发展中的一个关键途径。基因组数据库显示rs3780130的次要等位基因频率较高，表明其在临床表型中的潜在重要性。我们推测该变异可能调节脑组织中的GGH表达，从而影响肿瘤进展或对治疗的反应，使其成为关联研究的科学相关候选因素。本研究旨在探讨rs3780130多态性对PBT患者MTX药代动力学和毒性的影响。我们分析了一组PBT患者，以评估这一遗传变异与MTX浓度以及不良事件发生率之间的关系。
研究人群
本研究包括2019年4月至2024年6月在首都医科大学北京世纪坛医院接受高剂量MTX（HD-MTX）治疗的73名PBT患者。符合条件的参与者需满足以下标准：确诊为BTs、年龄<18岁、汉族、接受HD-MTX治疗方案，并在24小时和42小时时间点有可用的MTX浓度测量数据（C24h和C42h）。选择C24h和C42h的MTX浓度数据进行分析。
人群特征
研究队列由73名儿童患者组成（41名男性，占56.2%；32名女性，占43.8%），中位诊断年龄为2岁（四分位数范围：2–6岁）。按rs3780130基因型分层的人口统计和临床特征详见表1。肿瘤类型包括髓母细胞瘤（MB，64.4%）、室管膜瘤（EPN，26.0%）和其他PBTs（9.6%）。WHO分级分布为：II级（6.9%）、II-III级（8.2%）、III级（17.8%）和IV级（67.1%）。不同基因型之间没有显著差异。
讨论
MTX因其在治疗多种PBTs方面的有效性而被广泛使用（Panetta等人，2020年）。然而，患者对MTX的治疗反应存在显著个体差异，导致药物浓度和不良反应的不同。这种差异突显了了解影响药物代谢和反应的遗传因素的重要性（Gervasini等人，2017年）。本研究重点关注了GGH内含子变异rs3780130及其潜在作用
结论
总之，我们的研究表明GGH内含子变异rs3780130对PBT患者MTX血浓度及相关毒性有显著影响。这些发现强调了将GGH基因分型纳入临床实践的必要性，以优化个性化治疗策略。继续探索GGH在药物基因组学中的作用，特别是在更大、更多样化的人群中，对于推进儿童肿瘤学的精准医疗至关重要。
伦理声明
首都医科大学北京世纪坛医院的伦理委员会批准了这项研究，研究过程遵循《赫尔辛基宣言》的规定。所有患者或其监护人均在纳入研究前签署了知情同意书。
作者贡献
刘思涵负责研究实施、数据分析和结果解释以及手稿撰写。孔晓燕负责制作表格和图表。李淼负责样本收集和手稿审阅。王书梅负责研究设计、数据分析和结果解释以及手稿审阅。资助声明
本研究得到了中国国家自然科学基金（编号81872926）和北京世纪坛医院科技基金（编号2023-c01）的支持。
CRediT作者贡献声明
刘思涵：撰写——初稿、调查、数据分析。 孔晓燕：撰写——审阅与编辑、调查、数据分析。 李淼：撰写——审阅与编辑、资源准备、方法学研究、数据管理。 王书梅：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、数据可视化、验证、监督、资源管理、项目协调、方法学研究、资金申请、数据分析、数据管理。利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
