淋巴细胞计数联合年龄与性别对慢性淋巴细胞白血病风险的预测价值：基于英国生物样本库的十年随访研究

《JNCI: Journal of the National Cancer Institute》：Lymphocyte count and risk of chronic lymphocytic leukaemia

本研究针对当前临床指南中仅依据单一淋巴细胞计数（ALC）阈值（如>5×109 cells/L）进行慢性淋巴细胞白血病（CLL）筛查的局限性，通过分析英国生物样本库（UK Biobank）中475,399名参与者的基线ALC数据，首次建立了整合年龄、性别与ALC的CLL十年绝对风险预测模型。结果显示，ALC与CLL风险呈强剂量反应关系（如ALC 3-4×109 cells/L时HR=7.76），且男性风险为女性两倍（HR=1.88）。模型验证显示优异区分度（AUC=0.84）与校准度（E/O=1.09），为制定个体化筛查策略提供关键证据。

　　

在血液肿瘤领域，慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukaemia, CLL）是一种常见的B细胞恶性肿瘤，其典型特征为外周血中存在单克隆B淋巴细胞且计数超过5×10⁹ cells/L。临床上，患者常因体检或其他疾病检查时偶然发现淋巴细胞计数升高（即淋巴细胞增多症）而进一步确诊。尽管多数CLL患者疾病进展缓慢，早期可能无需立即治疗，但确诊后仍面临感染风险增加、免疫功能障碍、继发第二肿瘤等长期健康问题。目前，国际指南多建议将绝对淋巴细胞计数（Absolute Lymphocyte Count, ALC）高于5×10⁹ cells/L作为转诊至血液科的重要阈值。然而，这一标准是否合理？是否忽略了年龄、性别等关键因素的影响？不同人群的CLL实际风险究竟有多大？这些问题至今缺乏大规模人群数据的系统回答。

为填补这一空白，由瑞典乌普萨拉大学与国际癌症研究机构（IARC/WHO）联合团队开展的一项研究，首次基于英国生物样本库（UK Biobank）中近50万人的长期随访数据，构建了CLL的十年绝对风险预测模型，并深入分析了ALC、年龄与性别对CLL风险的联合作用。该研究近期发表于《JNCI: Journal of the National Cancer Institute》。

研究团队利用UK Biobank中475,399名基线无血液肿瘤的参与者数据，其中854人在中位11.6年随访期间被确诊为CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。通过柔性参数生存模型，将ALC（经log₂转换后以三次样条拟合）与年龄、性别共同纳入分析，并采用10折交叉验证评估模型性能。结果显示，模型区分度优异（10年AUC=0.84），校准度良好（期望/观察病例比=1.09）。

研究结果

淋巴细胞计数与CLL风险的剂量反应关系

即使ALC处于正常范围（≤4×10⁹ cells/L），CLL风险仍随ALC升高显著增加。与ALC<2×10⁹ cells/L者相比，ALC为3-4×10⁹ cells/L者的风险比（Hazard Ratio, HR）达7.76（95% CI: 6.24-9.65），而ALC升至7-8×10⁹ cells/L时HR高达551（95% CI: 356-855）。值得注意的是，当ALC超过8×10⁹ cells/L后，风险增长趋势趋于平缓。

年龄、性别与ALC对绝对风险的联合影响

模型显示，男性CLL风险约为女性的1.88倍（95% CI: 1.64-2.16）。以ALC=5×10⁹ cells/L为例，40岁女性的10年风险仅为0.91%（95% CI: 0.68-1.20%），而70岁男性风险高达12.4%（95% CI: 10.5-14.6%）。即使ALC相同，年龄每增加10岁，风险约翻倍。例如50岁男性ALC为5×10⁹ cells/L时10年风险为3.33%，但ALC降至2×10⁹ cells/L时风险仅为0.06%。

模型稳健性验证

排除ALC>10×10⁹ cells/L的参与者后，模型风险估计与主分析高度一致（E/O=1.06, AUC=0.84），证实结果不受极端值影响。

讨论与意义

本研究首次量化了ALC、年龄与性别对CLL风险的协同作用，揭示了当前单一ALC阈值筛查策略的局限性。例如，一名40岁女性即使ALC达到5×10⁹ cells/L，其10年风险仍低于1%，而70岁男性同等ALC下风险超过10%，后者已接近部分实体瘤（如乳腺癌、肺癌）的筛查阈值。这一发现提示，未来指南应考虑制定年龄与性别特异性的ALC转诊阈值，以避免对低风险人群的过度检查。

此外，研究结果与单克隆B淋巴细胞增多症（Monoclonal B-cell Lymphocytosis, MBL）的自然史相呼应。MBL作为CLL的前驱状态，尤其高计数MBL（克隆规模0.5-5×10⁹ cells/L）的年进展风险为1-2%。本研究中ALC升高者的高风险可能部分源于MBL的存在，但模型仅依赖常规血常规指标，无需流式细胞术等复杂检测，更易在基层推广。

随着CLL治疗格局的革新（如BTK抑制剂、Venetoclax等靶向药物），早期干预试验（如EVOLVE CLL/SLL研究）正在探索对无症状高危患者的治疗获益。若未来证据支持早期干预可改善预后，本研究提供的风险分层工具将有助于精准识别高危人群。同时，结合多基因风险评分或克隆演化特征，有望进一步优化风险预测。

局限与展望

本研究依赖单次ALC检测，未考虑感染、炎症等临时性淋巴细胞增高的影响；且UK Biobank人群以中老年为主，结果外推至年轻人群需谨慎。然而，其大规模前瞻性设计为模型可靠性提供了坚实保障。作者强调，当前风险估计值源于研究性检测（非临床触发诊断），实际临床中因淋巴细胞增高而主动就诊者的阳性预测值可能更高。

综上，该研究为CLL的个体化筛查提供了重要科学依据，呼吁临床指南从“一刀切”阈值转向多维度风险评估，以实现筛查效益与医疗资源投入的平衡。