dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌新辅助免疫治疗：破解100%临床完全缓解范例背后的罕见耐药机制

《The Oncologist》：Neoadjuvant immunotherapy for dMMR/MSI-H locally advanced rectal cancer patients: demystifying the 100% clinical complete response paradigm

本研究针对dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者接受新辅助dostarlimab治疗出现罕见疾病进展的临床难题，通过多中心病例分析结合转录组学特征探索，首次报道了黏液性组织学特点和特定分子谱（Gallois分型）可能作为免疫治疗原发性耐药的潜在预测标志，为优化该人群治疗策略提供了重要生物学依据。

　　

在直肠癌治疗领域，近年来一项突破性研究引发了全球关注：针对错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）的局部晚期直肠癌患者，使用免疫检查点抑制剂dostarlimab进行新辅助治疗，在著名临床试验中取得了惊人的100%临床完全缓解（cCR）率。这一结果使得患者有可能避免传统放化疗和手术带来的永久性损伤，标志着肿瘤治疗进入了全新范式。

然而，在真实世界临床实践中，这一"完美"疗效是否能够完全复制？是否存在对免疫治疗不敏感的特殊亚群？这正是来自意大利多家研究中心团队在《The Oncologist》上发表的最新研究试图解答的问题。研究人员报告了三例接受dostarlimab治疗后出现疾病进展的特殊病例，深入探讨了可能导致原发性耐药的生物学机制。

研究方法概述

本研究为多中心回顾性病例分析，纳入三家意大利医疗中心收治的dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者。所有患者均经免疫组化（IHC）和分子生物学方法确认dMMR/MSI-H状态，并接受dostarlimab新辅助治疗。研究采用综合基因组分析（FoundationOne CDx）评估肿瘤突变负荷（TMB）和基因突变谱，同时利用RNA测序技术对活检组织进行转录组学分析，应用Gallois等人建立的分子分型系统对肿瘤进行聚类分析。影像学评估包括基线及治疗期间盆腔磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）。

病例特征与治疗反应

病例详情

研究描述了三位患者的详细情况：一位34岁林奇综合征患者、一位61岁散发病例和一位72岁老年患者。所有患者基线MRI均显示肿瘤含有明显黏液成分，经全面基因组测序确认MSI-H状态，TMB分别为31、39和43 mut/Mb。尽管具备理论上对免疫治疗敏感的分子特征，三位患者在接受4-9周期dostarlimab治疗后均出现影像学进展。其中两位患者因临床症状恶化不得不中断免疫治疗接受手术，术后病理证实为持续性腺癌；另一位患者虽完成全部计划周期，但活检仍显示肿瘤残留。

影像学进展模式

分析显示，三位患者基线MRI T2加权序列均可见明显高信号区域，符合黏液成分特征。治疗后影像学呈现异质性进展模式：两例主要表现为黏液成分增加，一例则显示实体部分明显增大。值得注意的是，所有病例治疗后均出现新发实体淋巴结，这一现象可能与免疫系统激活相关，即使在没有明显肿瘤退缩的情况下。

分子肿瘤委员会：转化分析

为深入理解耐药机制，研究人员对肿瘤组织进行了转录组学分析。应用Gallois分类系统，发现两例肿瘤（患者1和3）呈现"基质高表达-低增殖"特征（簇A），该亚型在转移性结直肠癌中已知与免疫检查点抑制剂疗效较差相关。另一例肿瘤（患者2）则显示干扰素刺激基因和MHC II信号通路上调，属于"基质高表达-中等增殖"特征（簇B）。这一发现提示特定的肿瘤微环境特征可能影响免疫治疗反应。

研究结论与讨论

尽管样本量有限，本研究首次系统描述了dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者对dostarlimab原发性耐药的临床和分子特征。研究排除了dMMR误诊的可能性，因为所有病例均通过多种方法确认MSI-H状态，且TMB均远高于微卫星稳定（MSS）肿瘤的典型水平。

研究重点探讨了黏液性组织学作为潜在耐药因素的作用。黏液性直肠癌对传统放化疗敏感性较低已获公认，但其对免疫治疗的影响尚不明确。研究人员提出假设：细胞外黏液层可能形成物理屏障，阻碍淋巴细胞浸润，这一观点得到既往研究支持——黏液性肿瘤微环境中T细胞浸润通常较少。同时，黏液成分也给影像学评估带来挑战，因为传统MRI难以区分无细胞黏液（治疗反应指标）和含肿瘤细胞的黏液湖。

在分子层面，研究观察到RAS和FBXW7突变（各出现于两例患者）可能与免疫抑制性微环境相关，但现有随机试验亚组分析并未证实这些突变对免疫治疗疗效的预测价值。更具启示性的是转录组学分析结果，提示Gallois分类可能有助于识别可能从免疫治疗中获益有限的患者亚群。

值得注意的是，尽管出现原发性耐药，所有患者术后随访（14-25个月）均无疾病复发证据，提示即使免疫治疗未能实现肿瘤消除，仍可能通过激活全身免疫系统带来长期获益。

本研究并未否定dostarlimab在dMMR/MSI-H直肠癌中的革命性疗效，但强调了该人群存在的生物学异质性。研究呼吁建立大规模真实世界登记系统，准确评估原发性耐药的发生率，并探索联合治疗策略优化这部分患者的预后。未来研究应重点关注黏液性组织学和特定转录组特征的预测价值，为个体化治疗决策提供依据。