综述：利用小分子调节剂解码自噬过程中的蛋白激酶，以用于癌症治疗

《Drug Discovery Today》：Decoding protein kinases in autophagy with small-molecule modulators for cancer therapy

自噬双重作用及蛋白激酶调控机制研究；

　　

陈梦桥|傅向宇|王慧萍|齐新怡|傅蕾蕾

中国西南交通大学生命科学与工程学院仿生合成天然药物工程研究中心，成都610031

摘要

自噬是一种细胞内的降解和回收机制，对维持细胞稳态至关重要。近年来，蛋白质激酶在自噬中的双重作用逐渐被阐明。设计小分子化合物来调节这些靶点可以主动或被动地干预细胞保护性自噬或与自噬相关的细胞死亡。这种方法可能为现代靶向癌症治疗提供新的线索。在这篇综述中，我们重点总结了关键蛋白质激酶在自噬中的调节作用，包括对自噬的正向调节、负向调节和双向调节。此外，我们还探讨了针对这些激酶的小分子化合物在癌症治疗中的抗癌潜力，为通过调节自噬途径实现精准治疗提供了新的思路。

引言

自噬是一种细胞内的降解和回收机制，通过溶酶体分解受损的细胞器和蛋白质聚集体来维持细胞稳态。¹ 在过去几年中，自噬在癌症中的作用引起了广泛关注。一方面，自噬可以通过清除受损的细胞器和抑制炎症反应来抑制肿瘤的发展；另一方面，癌细胞可能会利用自噬来适应缺氧和营养匮乏的微环境，从而促进肿瘤的存活和生长。² 自噬的这种双重作用使其在癌症治疗中具有复杂的临床意义，使其成为肿瘤耐药性的潜在机制。

蛋白质激酶在自噬的调节中起着关键作用。它们通过磷酸化与自噬相关的蛋白质来精确控制自噬的启动、延伸和终止，从而调节其活性、定位和稳定性。³ 在营养匮乏和氧化应激等条件下，蛋白质激酶调节自噬以确保细胞稳态。例如，雷帕霉素（mTOR）激酶的靶点在营养充足时抑制自噬，但在营养匮乏条件下解除这种抑制，以调节细胞的能量需求。⁴ 小分子蛋白质激酶调节剂能够特异性地靶向蛋白质激酶，从而影响自噬过程。通过精确调节自噬，这些小分子调节剂可以诱导肿瘤细胞凋亡或抑制肿瘤生长。⁵ 因此，小分子蛋白质激酶调节剂的开发和应用在癌症治疗中具有很大的前景。

在这种情况下，我们使用“双重作用”这一术语来具体描述单个激酶根据细胞条件的不同在促进和抑制自噬之间的相反功能。这一概念超越了简单的“双重作用”，强调了调节的动态性和条件性。这篇综述系统地分析了蛋白质激酶在自噬中的双重作用，并探讨了针对这些激酶的小分子调节剂的抗癌潜力。我们进一步提出了基于这一调节轴的新治疗策略。

部分内容摘录

自噬的正向调节因子

类似Unc-51的自噬激活激酶1（ULK1）。 ULK1是一种丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶，在哺乳动物中启动自噬过程中起着关键作用（图1a）。大量研究强调了ULK1激酶与自噬过程之间的密切联系。例如，在肝细胞癌（HCC）的研究中，使用siRNA技术沉默HCC细胞中的ULK1表达显著降低了癌细胞的自噬水平。⁶ 自噬与Beclin-1

蛋白质激酶在癌症中的双重作用

与自噬相关的蛋白质激酶在肿瘤发展中具有双重作用。在肿瘤的早期阶段，蛋白质激酶通常通过调节自噬来抑制肿瘤形成；而在肿瘤的晚期阶段，它们通常促进肿瘤进展。²⁷

针对自噬的小分子调节剂的潜在治疗应用

近年来，关于自噬相关蛋白质激酶的小分子调节剂的报道很多，这些研究在癌症治疗方面取得了突破。因此，在后续部分，我们将回顾几种用于癌症治疗的激酶调节剂（表1和表2）。

结论性意见和未来展望

在这篇综述中，我们强调了与自噬相关的激酶的双重作用。这一概念不仅包含双重功能，还包含一种关键的、由环境决定的二元性，这种二元性决定了细胞的生存或死亡，最终决定了激酶靶向治疗的成败。激酶调控的自噬领域充满了争议，这使得治疗靶向变得复杂。核心争议在于自噬的依赖性。

作者贡献声明

陈梦桥：撰写——初稿，数据可视化，数据管理。傅向宇：撰写——初稿，数据管理。王慧萍：撰写——初稿，数据可视化，数据管理。齐新怡：撰写——初稿，数据管理。傅蕾蕾：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取，概念构思。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

致谢

本工作部分得到了国家自然科学基金（项目编号82473230）和四川省自然科学基金（项目编号2024NSFSC0632）的支持。

数据可用性。

本文描述的研究未使用任何数据。