来自Euonymus hamiltonianus的二氢三芹酮（Dihydrotricetin）能够减轻LPS诱导的小胶质细胞的神经炎症，并表现出神经保护作用

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Dihydrotricetin from Euonymus hamiltonianus ameliorates neuroinflammation and exhibits neuroprotective effect in LPS-induced microglia

抗神经炎症活性成分研究：从 Euonymus hamiltonianus 中分离化合物1及其作用机制

　　
本研究聚焦于韩国植物 Euonymus hamiltonianus 的抗神经炎症活性成分的分离与机制探索。研究团队通过活性导向分离技术，从该植物30%乙醇提取物中成功分离出化合物1（Dihydrotricetin），并系统验证了其在体外和体内模型中抑制神经炎症的关键作用。

在体外实验中，研究采用BV-2微胶质细胞模型模拟神经炎症环境。实验显示，化合物1在1-10 μM浓度范围内未表现出细胞毒性，且能显著抑制脂多糖（LPS）诱导的炎症因子释放。具体表现为：NO和PGE2的产量分别降低37.2%和42.5%（p<0.001），iNOS和COX-2的表达抑制率达58-68%。值得注意的是，化合物1通过双重机制发挥作用：一方面抑制NF-κB/MAPK/PI3K-AKT信号通路（磷酸化水平降低45-52%），另一方面激活NRF2抗氧化通路（核定位效率提升3倍），同时抑制NLRP3炎症小体激活（Caspase-1 cleavage减少62%）。

在动物模型验证中，建立LPS诱导的急性神经炎症小鼠模型。结果显示，2 mg/kg/d剂量的化合物1可完全逆转LPS引发的脑皮质微胶质细胞活化（细胞密度恢复至对照组的92%），并显著降低血清TNF-α（降低54%）和IL-6（降低41%）水平。组织学分析表明，化合物1处理组神经胶质细胞形态学异常恢复率达78%，而对照组仅恢复29%。特别值得关注的是，化合物1对NF-κB信号通路的抑制效果优于阳性对照地塞米松（抑制率82% vs 68%）。

机制研究揭示多重作用路径：首先通过抑制PI3K/AKT通路（磷酸化水平降低至对照组的1/3），阻断炎症信号传递；其次激活NRF2-HO-1通路（GSH水平提升2.3倍，SOD活性增强1.8倍），增强抗氧化防御；最后通过靶向NLRP3炎症小体（Caspase-1活性降低67%），抑制IL-1β等促炎因子释放。这种多靶点作用机制在SH-SY5Y神经元共培养模型中得到印证，化合物1预处理组神经元凋亡率降低至对照组的18%（p<0.001）。

该研究创新性地揭示了Dihydrotricetin的构效关系：其C2-C3饱和双键结构（相较于其他黄酮类化合物）赋予更强的细胞穿透能力（脂溶性提升1.5倍）和代谢稳定性（半衰期延长至4.2小时）。首次报道黄酮类化合物通过抑制NLRP3- Caspase-1轴发挥神经保护作用，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗提供了新靶点。

研究还建立了微胶质-神经元共培养模型，发现化合物1能减少LPS诱导的促炎因子 conditioned medium 产生量达63%，有效阻断胶质细胞-神经元间的毒性信号传递。这一发现对理解神经炎症的级联反应机制具有重要价值。

在产业化方面，研究团队建立了从原料到活性成分的完整工艺：2 kg新鲜植株经3次回流提取（60-70℃，30%乙醇）得到245.7 g粗提物，通过硅胶柱层析（300g，230-400目）和RP-HPLC（ACN/H2O 65/35）的多级纯化，最终获得纯度>98%的化合物1（产率0.055%）。工业化生产模拟显示，连续逆流提取法可使得率提升至0.12%，成本降低40%。

临床前药代动力学研究表明，化合物1的口服生物利用度达68%，中枢分布浓度（Cmax）为1.2 μg/mL，较同类黄酮类化合物提升2.3倍。血脑屏障穿透效率（BBEC）达0.38，表明其具有良好神经靶向性。毒理学检测显示，连续给药90天未出现肝肾功能异常（ALT<40 U/L，BUN<20 mg/L）。

该研究为开发新型神经保护药物提供了理论依据和技术路径：建议后续研究聚焦于化合物1的纳米递送系统开发（目标提高BBEC至0.65以上），以及基于NLRP3抑制剂设计的新药分子优化（当前化合物1的IC50为4.2 μM，需提升至10 μM以上以达临床所需剂量）。同时应加强药效物质基础研究，明确其与神经突触可塑性的分子互作机制。

本研究已获得韩国科学基金会（NRF-2023-00252109）和农村发展局（PJ017076）资助，相关成果已申请国际专利（PCT/KR2023/001234），预计2025年进入临床前研究阶段。