基于QuantiFERON-CMV检测的巨细胞病毒特异性细胞免疫在评估肾移植受者预防后巨细胞病毒疾病风险中的临床效用分析

《Clinical Infectious Diseases》：Cytomegalovirus-specific cell-mediated immunity for prediction of post-prophylaxis CMV disease in a phase 3 trial of letermovir vs valganciclovir prophylaxis in donor CMV-seropositive recipient CMV-seronegative kidney transplant recipients

【编者荐语】为解决CMV D+R-肾移植受者预防后巨细胞病毒疾病风险预测难题，本研究通过III期临床试验评估QFT-CMV检测的预测价值。结果显示，尽管CMV-CMI随时间增强，但预防结束时QFT-CMV结果对后续CMV疾病预测的临床效用有限，提示需探索更全面的免疫监测策略。

　　

在器官移植领域，巨细胞病毒（Cytomegalovirus, CMV）感染始终是悬在患者头顶的达摩克利斯之剑，尤其对于CMV血清学阴性受体（R-）接受CMV血清学阳性供体（D+）肾脏的高风险肾移植受者（D+R-KTRs）而言，其发生CMV疾病的风险最高。尽管标准的抗病毒预防策略（如28周的Valganciclovir）在预防期间能有效控制CMV疾病，但令人困扰的是，约有15%至30%的患者在停用预防药物后仍会遭遇“预防后CMV疾病”的冲击。这种迟发性疾病不仅直接导致发病率、死亡率上升和医疗成本增加，更与移植物功能丧失和长期死亡率风险增加相关。然而，目前临床缺乏可靠的工具来预测哪些患者会在预防结束后发生CMV疾病，这使得临床决策陷入困境。

传统观点认为，CMV特异性细胞免疫（CMV-specific cell-mediated immunity, CMV-CMI）是控制CMV的关键防线。随着标准化商用检测手段如QuantiFERON-CMV（QFT-CMV）的出现，人们希望它能像“免疫雷达”一样，精准扫描患者的免疫状态，指导个体化预防策略。然而，此前在CMV D+R-这一最高风险人群中的研究，或因样本量小，或因人群混杂（混合不同器官移植类型），或因CMV结局定义不统一，始终未能给出明确答案。这就引出了一个核心科学问题：在接受了标准时长预防的CMV D+R-肾移植受者中，预防结束时进行的QFT-CMV检测，其预测预防后CMV疾病的临床价值究竟如何？

为了回答这一问题，一项发表在《Clinical Infectious Diseases》上的大规模研究应运而生。该研究巧妙地利用了一项III期、双盲、多中心临床试验的平台。该试验将601名成年CMV D+R-肾移植受者随机分为两组，分别接受Letermovir（480 mg，每日一次）或Valganciclovir（900 mg，每日一次）为期28周（约200天）的预防治疗。研究的主要目标有二：一是描绘移植后CMV-CMI（通过QFT-CMV检测）的动态演变轨迹；二是评估预防结束时（第28周）的QFT-CMV结果对于预测第28周至第52周期间发生CMV疾病的临床效用。

研究团队采用了严谨的方法学设计。QFT-CMV检测在中心实验室由对分组信息设盲的人员操作，分别在基线（移植后7天内）、移植后12周、28周（预防结束）和52周这些预设时间点进行。CMV疾病的诊断则由研究者根据临床实践进行判断，同时设立了一个外部设盲的临床裁定委员会对CMV疾病病例进行确认，以增加结果的可靠性。统计分析聚焦于QFT-CMV检测在第28周的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV），用于评估其预测能力。

关键实验方法概述

本研究为一项对III期随机对照试验（NCT03443869）的预设分析。研究人群为接受CMV血清阳性供肾的CMV血清阴性成人肾移植受者（D+R-），他们被随机分配接受Letermovir或Valganciclovir预防。核心检测技术为QuantiFERON-CMV（QFT-CMV）这一商业化酶联免疫斑点检测技术，用于定量评估CMV特异性T细胞免疫反应。所有QFT-CMV检测均在中心实验室统一完成，操作人员对治疗分组设盲。研究终点为研究者报告的CMV疾病，部分病例经由外部独立委员会确认。

CMV-CMI随时间的演变规律

研究发现，移植后CMV-CMI呈现动态发展。在总研究人群中，QFT-CMV阳性率从基线时的极低水平（1.2%）逐渐上升，至预防结束时（第28周）为7.7%，到移植后52周时达到28.9%。与此同时，QFT-CMV结果 indeterminate（不确定）的比例从基线时较高的53.0%显著下降至第28周和第52周的约10%。接受淋巴细胞清除诱导免疫抑制的患者出现不确定结果的几率是其他患者的2-3倍，但这种影响随时间推移而减弱。值得注意的是，在预防结束时（第28周），Letermovir组的QFT-CMV阳性率（2.2%）显著低于Valganciclovir组（12.8%）。研究者分析认为，这可能与Valganciclovir组预防期间CMV病毒血症突破事件更多、提前停药率更高，从而提供了更多病毒暴露以刺激免疫应答有关。

第28周QFT-CMV结果与预防后CMV疾病的关联

在460名可评估的参与者中，有84名（18.3%）在第28周至第52周期间发生了研究者报告的CMV疾病。分析显示，在第28周QFT-CMV结果为阳性、阴性和不确定的参与者中，后续发生CMV疾病的比例分别为12.5%（4/32）、17.5%（66/377）和27.5%（14/51）。统计检验表明，阳性结果与阴性结果（或阴性+不确定合并结果）之间的CMV疾病发生率差异无统计学意义。这意味着，拥有一个阳性的QFT-CMV结果（即检测到CMV-CMI）并未能显著降低后续发生CMV疾病的风险。

QFT-CMV检测的预测性能评估

对第28周QFT-CMV结果预测性能的定量分析显示，其敏感性仅为8.3%（95% CI: 5.3-11.2），特异性为94.3%（95% CI: 88.9-99.7）。阳性预测值（PPV）为87.5%，意味着检测阳性者中有87.5%未发生CMV疾病，但阴性预测值（NPV）极低，仅为17.5%，表明检测阴性者中仍有高达82.5%未发生疾病。当把不确定结果与阴性结果合并分析时，检测性能指标未见明显改善。这些结果在Letermovir和Valganciclovir两组中基本相似（除敏感性在Valganciclovir组略高外），并且在针对委员会确认的CMV疾病进行的敏感性分析中也保持一致。

第52周QFT-CMV结果与既往CMV事件的关联

探索性分析发现，在第52周时QFT-CMV结果阳性的参与者中，有81%（106/131）在此前（移植后至第52周）经历过CMV事件（CMV疾病和/或可量化的CMV DNA血症）。而在第52周结果阴性的参与者中，这一比例仅为23.7%（66/278）。这表明CMV暴露事件与后期CMV-CMI的发育存在关联，但并非绝对对应，部分参与者存在结果不一致的情况（即无暴露事件但免疫阳性，或有暴露事件但免疫阴性）。

研究结论与展望

这项大规模、精心设计的研究得出了一个明确而重要的结论：在接受了标准28周抗病毒预防的CMV高风险（D+R-）肾移植受者中，于预防结束时使用QFT-CMV检测评估CMV-CMI，对于预测后续CMV疾病的发生具有有限的临床效用。其根本原因在于：1）预防结束时绝大多数患者（约92%）的QFT-CMV结果为阴性或不确定，而其中大部分（82.5%）并不会发生CMV疾病，导致NPV极低；2）预防结束时QFT-CMV阳性率很低（约8%），限制了其广泛应用价值；3）即使在QFT-CMV阳性的患者中，CMV疾病的发生率（12.5%）与阴性患者相比并未显著降低。

因此，研究者认为，不推荐将预防结束时的QFT-CMV检测作为常规工具来指导CMV D+R-肾移植受者后续的监测或预防策略决策。这一发现对于当前的临床实践具有重要的纠偏意义。研究同时指出，现有CMV-CMI检测的局限性可能在于其仅聚焦于T细胞免疫，而未能涵盖体液免疫、NK细胞等其他可能同样重要的抗CMV免疫臂。未来研究需要探索更广泛的CMV特异性免疫应答（包括体液、T细胞、NK细胞等）或先天免疫参数，测量供肾中的CMV DNA，或评估可能影响CMV-CMI发育的其他供体因素，以期找到更可靠的预测指标，满足这一领域尚未被满足的临床需求。