基于蛋白质组学与代谢组学解析银屑病关节炎早期与经治患者的分子特征差异

《Rheumatology Advances in Practice》：Disentangling patient, disease, and treatment effects: proteomic and metabolomic differences in early versus established psoriatic arthritis

本研究针对银屑病关节炎(PsA)病理生物学机制不清、患者异质性大的难题，通过比较csDMARD初治(DN)与经治失败(DF)患者的蛋白质组和代谢组特征，发现36种蛋白质和25种代谢物存在显著差异，且多数差异独立于临床特征。该研究首次揭示了PsA不同疾病阶段的分子异质性，为患者分层和精准治疗提供了新视角。

　　

银屑病关节炎(PsA)是一种困扰全球数百万患者的慢性炎症性疾病，它不仅侵犯关节导致疼痛、肿胀和活动受限，还常常伴有特征性的皮肤银屑病病变。这种疾病的复杂性在于其临床表现千变万化，不同患者对治疗的反应也大相径庭，使得医生在制定治疗方案时常常面临"试错"的困境。更令人困扰的是，随着疾病进展，部分患者会对常规治疗药物产生抵抗，从而陷入"难治"状态，关节损伤持续加重，生活质量严重下降。

目前医学界对PsA的认识仍存在大量空白，特别是疾病从早期到晚期的演变过程中，体内究竟发生了哪些分子层面的变化？为什么有些患者对治疗反应良好，而另一些则效果不佳？这些问题一直困扰着风湿病学家。正是在这样的背景下，荷兰乌得勒支大学医学中心的研究团队开展了一项创新性研究，他们首次从蛋白质组和代谢组层面系统比较了不同疾病阶段的PsA患者，相关成果发表在《Rheumatology Advances in Practice》上。

研究人员利用TOFA-PREDICT临床试验的发现队列，纳入了40例csDMARD初治(DN)和40例csDMARD治疗失败(DF)的活动性PsA患者。他们采用Olink邻位延伸分析技术(PEA)检测了364种血清蛋白质，同时通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)靶向分析了145种血浆代谢物。通过整合差异表达分析、机器学习(XGBoost)和稀疏偏最小二乘判别分析(sPLS-DA)等多种统计方法，系统筛选区分两组患者的分子标志物，并进一步采用中介分析探讨临床特征的潜在影响，最后通过功能富集分析揭示差异分子的生物学意义。

患者特征分析

研究人群的基线特征显示，DF患者年龄较大(54.1岁 vs 48.5岁，p=0.013)，PsA病程更长(7.4年 vs 0.1年，p<0.001)，这与临床预期一致。两组在关节压痛数、肿胀数、CRP、ESR等疾病活动度指标上无显著差异，保证了组间可比性。

差异分子鉴定

蛋白质组分析鉴定出36个差异蛋白，其中18个在Welch's t检验中达到统计学显著(16个在DF患者中上调，2个下调)。代谢组分析发现25个差异代谢物，但经FDR校正后无单个代谢物达到显著水平。多元分析显示蛋白质组数据能有效区分DN和DF患者(sPLS-DA模型AUC=0.919)，而代谢组区分能力较弱(AUC=0.433)。

中介分析结果

中介分析揭示了临床特征对部分分子差异的介导作用。11种蛋白质和2种代谢物的组间差异受到PASI(银屑病面积严重指数)、CRP(C反应蛋白)、ESR(血沉)、TJC-68(68个关节压痛计数)、疾病病程或吸烟状态的部分或完全介导。例如DPP4的差异与PASI评分相关。然而，大多数分子差异(25种蛋白质和23种代谢物)独立于人口学特征、疾病临床表现或用药情况，提示这些差异可能反映了疾病内在的生物学演进。

功能富集分析

蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析显示，差异蛋白之间存在显著多于预期的相互作用(p=1.9×10^-9)。这些蛋白主要富集于四大功能簇：最大的簇(含CCL11、VCAM1、NRP1等11种蛋白)与免疫系统过程和细胞增殖正调控相关；第二簇(含SERPINA7、F2、F7等7种蛋白)参与凝血调节；第三簇(含DEFA1、DEFA4、AZU1)涉及抗菌体液反应；第四簇(CD59、ADGRE2)未显示明确功能富集。代谢物分析发现差异代谢物中以甘油磷脂(15种)和脂肪酰基(8种)为主，但通路富集分析未发现显著信号。

这项研究首次绘制了PsA不同疾病阶段的分子图谱，揭示了从初治到治疗失败过程中发生的显著生物学变化。研究结果表明，尽管DN和DF患者在临床表现上相似，但他们的蛋白质组和代谢组特征存在本质区别，这种差异很大程度上独立于常规临床指标，可能反映了疾病的内在异质性和演进过程。

从临床转化视角看，这些发现具有多重意义：首先，鉴定出的分子标志物有望成为现有临床评估工具(如CRP、ESR)的补充，为疾病监测提供更敏感的指标；其次，这些标志物可能帮助识别那些看似"普通"但实则具有"难治倾向"的患者，实现早期干预和个体化治疗；最后，研究揭示的免疫炎症通路和脂质代谢异常为新药研发提供了潜在靶点。

值得注意的是，研究也存在一定局限性，如样本量相对较小、人群单一(主要为荷兰高加索人)、未记录空腹状态可能影响代谢物检测等。未来需要在更大规模、更多样化的队列中验证这些发现，并进一步探索这些分子标志物与治疗反应、长期预后的关联。

总之，这项研究为我们理解PsA的疾病异质性和演进机制提供了新的分子视角，强调了在PsA研究中考虑疾病阶段的重要性。随着精准医疗时代的到来，这样的研究将推动我们向"在正确的时间，为正确的患者，选择正确的治疗"这一目标迈出坚实步伐。