黏膜相关恒定T细胞在肠-肾轴中的双重角色：从炎症调控到纤维化治疗新靶点

《Clinical Kidney Journal》：Mucosal-associated invariant T-cells and the gut-kidney axis: a review

本刊推荐：针对免疫介导肾病治疗靶点匮乏的现状，研究人员系统探讨了黏膜相关恒定T(MAIT)细胞通过肠-肾轴调控肾脏疾病的新机制。研究发现MAIT细胞在ANCA相关性肾炎中通过CTLA-4/PD-1发挥保护作用，而在狼疮性肾炎和糖尿病肾病中则呈现促炎表型。该研究为开发基于MAIT细胞精准调控的肾病免疫治疗策略提供了理论依据。

　　

在全球范围内，肾脏疾病正随着人口老龄化、糖尿病和高血压患病率上升而急剧增加，成为沉重的健康负担。这些疾病不仅引发水肿、高血压、贫血和骨病等并发症，更是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因，迫使患者终身依赖透析或肾移植，给个人、家庭和社会带来深远影响。传统免疫抑制疗法缺乏特异性，且伴随感染风险增加和严重副作用，因此探寻新的治疗靶点迫在眉睫。

近年来，黏膜相关恒定T(MAIT)细胞作为一种先天样T细胞亚群，因其在肾脏等组织中的丰富分布和强大效应功能而备受关注。这些进化保守的细胞通过识别MR1分子呈递的微生物代谢物被激活，在肾脏中建立稳定驻留，深刻影响局部免疫代谢过程。尤其值得注意的是，肠-肾轴作为关键调控枢纽，肠道菌群失调产生的信号能显著放大MAIT细胞对肾脏的影响。

研究人员通过系统分析MAIT细胞在不同肾脏疾病中的双重角色，揭示了其功能的高度情境依赖性。在ANCA相关性肾小球肾炎中，肾脏驻留的MAIT17细胞上调TGF-β和免疫检查点分子(CTLA-4、PD-1)，通过抑制促炎髓系细胞发挥肾脏保护作用。相反，在狼疮性肾炎中，MAIT细胞通过CCR6介导迁移至肾脏，产生IL-17和颗粒酶B(GzB)，发挥促炎和组织损伤作用。在糖尿病肾病中，高血糖和肠道菌群失调驱动MAIT细胞向促炎表型极化，通过IL-17A、GM-CSF和TNF-α分泌促进肾脏炎症。研究还发现MAIT细胞在腹膜透析相关腹膜纤维化和肾纤维化中通过促进间皮-间质转化(MMT)和巨噬细胞极化加速疾病进展。

关键研究方法包括：利用基因敲除动物模型研究MAIT细胞功能缺失表型；采用MR1拮抗剂Ac-6-FP进行药理学干预；通过多色流式细胞术分析组织驻留MAIT细胞表型；建立腹膜透析和肾纤维化动物模型验证致病机制；利用临床样本队列分析MAIT细胞与疾病严重程度的相关性。

MAIT细胞在肾脏疾病中的研究进展

ANCA相关性肾小球肾炎

研究发现肾脏中存在特异性定位的组织驻留MAIT细胞群，这些细胞高表达RORγt，呈现独特的MAIT17效应表型。在ANCA相关性肾炎中，活化的肾脏MAIT17细胞不仅上调IL-17A，还上调抗炎细胞因子TGF-β，并通过CXCR6/CXCL16轴定位至炎症肾脏。重要的是，它们显著上调ICOS、CTLA-4和PD-1等细胞接触依赖性免疫调节分子，通过抑制促炎髓系细胞发挥肾脏保护作用。

狼疮性肾炎

SLE患者外周血MAIT细胞数量显著减少，且剩余细胞的活化状态与疾病活动度相关。研究发现MAIT细胞内存在Ca²⁺/calcineurin/NFAT1信号通路固有缺陷，导致IFN-γ产生受损。在LN中，MAIT细胞通过CCR6介导迁移至肾脏，产生IL-17和GzB，发挥促炎和组织损伤作用。动物模型研究证实，抑制MAIT细胞活化可显著减少自身抗体产生并延缓LN进展。

IgA肾病

IgAN患者外周血MAIT细胞数量普遍减少。研究发现CXCR5+ MAIT(MAITfh)亚群在黏膜淋巴器官中富集，表达PD-1和ICOS，产生IL-21、IL-10等B细胞刺激因子，促进B细胞分化和Gd-IgA1产生。虽然动物研究支持MAIT细胞通过协助B细胞产生IgA的机制，但其在人类IgAN中的直接作用仍需进一步验证。

糖尿病肾病

T2DM患者血液MAIT细胞呈现活化的促炎Th17样表型，GzB、IL-17和TNF-α产生增加。肥胖个体循环MAIT细胞频率显著降低，而脂肪组织中IL-17水平显著升高，表明MAIT细胞被招募至脂肪组织。IL-17诱导脂肪细胞产生趋化因子，招募中性粒细胞并加剧脂肪组织炎症，促进胰岛素抵抗(IR)和DN发展。

腹膜透析相关腹膜纤维化

研究发现MAIT细胞通过TCR依赖性和细胞因子依赖性途径被激活，活化的促炎MAIT17亚群占主导地位。MAIT细胞与间皮细胞通过ICAM-1/CX3CL1相互作用，驱动MMT过程，其特征是上皮标志物E-cadherin(CDH1)下调，间质标志物纤维连接蛋白-1(FN1)、胶原蛋白Iα1链(COL1A1)和转录因子SNAI2上调。

肾纤维化

MAIT细胞通过调节炎症反应、介导细胞间相互作用、影响免疫平衡、参与代谢重编程等机制参与肾纤维化。在慢性肾病(CKD)中，表达组织驻留标志物的活化MAIT细胞与组织学严重程度呈正相关。MAIT17来源的GM-CSF和IL-17极化单核/巨噬细胞(MoMac)向M2样细胞转化，分泌TGF-β1激活成纤维细胞并加速纤维化。

肾移植

MAIT细胞通过TCR-MR1接触抑制同种反应性T细胞增殖，从而抑制GVHR发生。由于其TCR和MR1的高度保守性，它们对GVHR具有固有抵抗力。然而，MAIT细胞通过分泌IL-12、IL-18、IFN-γ和TNF-α促进DC成熟和活化，可能潜在地促进HVHR进展。

尿路感染

MAIT细胞通过迁移至膀胱减少细菌负荷，发挥防御作用。然而，复发性UTI(RUTI)患者MAIT细胞功能受损，表现为对微生物的活化阈值升高，T-bet⁺亚群比例增加，细胞毒性效应分子(GzB、perforin)丢失。

肠-肾轴中MAIT细胞的代谢-免疫双重通路调控

肠-肾轴通过代谢和免疫途径调节肾脏环境。代谢方面，肠道菌群通过产生生物活性物质影响肾脏。免疫方面，菌群代谢物塑造骨髓免疫细胞分化，菌群失调驱动的促炎细胞因子过度产生可过度活化免疫细胞，加速CKD进展。

代谢通路调控

肠道菌群失调通过改变肠道生态位条件调节MAIT细胞活化。炎症性菌群变化增加细菌核黄素代谢物，通过TCR-MR1轴有效活化MAIT细胞。生理性缺氧稳定MAIT配体产生，而缺氧破坏则升高配体水平并驱动异常MAIT细胞活化。在CKD中，肾功能下降导致含氮废物在血液和肠道中积累，升高管腔pH并破坏肠道稳态，可能间接影响MAIT细胞活化。

免疫通路调控

异常活化的MAIT细胞迁移至肾脏后，通过释放细胞毒性分子损伤实质细胞，并与单核细胞、DC等肾脏驻留免疫细胞相互作用，协同放大局部炎症。在特定条件下，肠道来源的MAIT细胞与浆细胞相互作用促进Gd-IgA1产生，参与IgAN进展。

MAIT细胞靶向治疗新策略

针对MAIT细胞的治疗策略显示巨大潜力。对于急性炎症性疾病，可采用5-OP-RU体外预活化和扩增MAIT细胞后回输，或通过系统性5-OP-RU给药或工程益生菌激活内源性MAIT细胞。对于MAIT细胞加剧损伤的病理情况，策略包括：药理学抑制活化、阻断肾脏招募、调节肠道菌群。

研究结论与展望

MAIT细胞作为进化保守的先天样淋巴细胞，在肾脏疾病中发挥双重作用。它们在ANCA相关性肾小球肾炎中通过CTLA-4、PD-1和TGF-β抑制炎症髓系细胞发挥保护作用，而在狼疮性肾炎和糖尿病肾病中呈现致病表型。肠-肾轴通过微生物代谢物和细胞因子调节MAIT细胞活化和肾脏迁移，关键影响纤维化和炎症过程。

针对MAIT细胞的治疗策略，包括基于5-OP-RU的过继疗法、MR1拮抗和菌群重塑等在临床前模型中显示前景。然而，阐明其在肾脏微环境中表型可塑性的机制、特定疾病中的亚群异质性以及干预措施的长期安全性，对于推进慢性肾脏病的精准治疗至关重要。未来研究应优先考虑调节肾脏微环境以引导MAIT细胞表型，在抑制致病性活化/迁移的同时，利用其在特定肾炎/CKD背景下的保护功能，开创克服当前肾脏疾病治疗障碍的新型免疫疗法。