替那帕诺通过改变肠道pH值与磷酸盐形态降低磷吸收的新机制：基于旁细胞途径静电环境的假说

《Clinical Kidney Journal》：Mechanism of Reduced Intestinal Phosphate Absorption by Tenapanor: A Hypothesis

本刊推荐：为解决慢性肾脏病患者高磷血症治疗难题，研究人员对NHE3抑制剂替那帕诺降低肠道磷吸收的机制开展研究。提出该药物通过抑制Na+/H+交换体3活性，增强结肠HCO3-分泌，提高管腔pH值，使磷酸盐由单价H2PO4-向二价HPO42-转化，进而因旁细胞途径的负电环境选择性抑制二价阴离子通透性的新假说。这一发现为理解电解质跨上皮运输提供了新视角。

　　

在慢性肾脏病治疗领域，高磷血症始终是困扰临床医师的顽固性问题。随着肾功能的逐渐丧失，人体排泄磷酸盐的能力不断下降，导致血清磷酸盐水平升高，进而引发血管钙化、继发性甲状旁腺功能亢进等一系列严重并发症，显著增加患者死亡风险。传统磷结合剂虽能部分缓解这一问题，但患者需要每日服用大量药片，沉重的服药负担导致治疗依从性大大降低。正是在这一临床困境下，一种最初为治疗便秘型肠易激综合征而开发的药物——替那帕诺，意外展现出卓越的降磷效果，为高磷血症管理带来了新的希望。

替那帕诺是一种选择性钠氢交换体3（NHE3）抑制剂，通过抑制肠道上皮细胞顶膜的NHE3活性，减少钠和水的吸收，从而增加肠道内容物流动性。然而，令人困惑的是，这种针对钠转运的干预为何会显著影响磷酸盐的吸收？尽管早期研究提出细胞内pH值变化导致紧密连接结构改变的假说，但这一机制缺乏直接证据支持。发表在《Clinical Kidney Journal》上的这篇综述文章，系统梳理了现有研究成果，提出了一个全新的理论框架，试图解答这一科学谜题。

研究人员通过整合多项临床前和临床研究数据，重点分析了替那帕诺作用后肠道环境的生化改变。关键技术方法包括：利用基因敲除动物模型（如NHE3IEC-KO小鼠）研究 transporter 功能；通过离体肠道灌注实验测量离子通透性（P_Na、P_Cl、P_Pi）；采用跨上皮电阻（TEER）技术评估紧密连接完整性；以及通过免疫组织化学分析转运蛋白表达分布。这些方法为阐明替那帕诺的作用机制提供了多角度证据。

替那帕诺诱导的NHE3抑制机制

NHE3作为肠道钠吸收的关键转运蛋白，其活性受到多种调控机制影响。替那帕诺通过与NHE3特异性结合，干扰其正常功能，导致钠氢交换受阻。有趣的是，研究发现NHE3抑制不仅影响钠离子转运，还引发了一系列连锁反应。在结肠段，NHE3通常与下调腺瘤基因（DRA，SLC26A3）编码的氯/碳酸氢盐交换体协同工作，完成电中性NaCl吸收。当NHE3活性被抑制后，这种平衡被打破，DRA表达上调，促进碳酸氢盐分泌入肠腔，显著提高管腔pH值。

磷酸盐在肠道的转运途径

肠道磷酸盐吸收主要通过两条途径完成：主动跨细胞转运和被动旁细胞转运。主动转运依赖钠依赖性磷酸盐转运蛋白（NaPi-IIb，Slc34a2），主要在低磷环境下发挥作用。然而，日常饮食中的磷酸盐浓度远高于NaPi-IIb的Km值（10-50 μM），这意味着在生理条件下，大部分磷酸盐是通过旁细胞途径被动吸收的。这一途径依赖化学浓度梯度和电位差驱动，磷酸盐离子通过上皮细胞间的紧密连接从肠腔进入血液循环。

管腔pH值对磷酸盐形态和通透性的影响

磷酸作为一种三元弱酸，其电离状态高度依赖环境pH值。在生理pH 7.4条件下，磷酸盐以H₂PO₄^-和HPO₄^2-的混合形式存在，两者处于动态平衡。当管腔pH值升高至8.4时，HPO₄^2-成为主要存在形式（>95%）。传统理论认为，在肠腔负电位（-5至-40 mV）的驱动下，二价阴离子应具有更强的通透性。然而，实验观察却得到了相反结果：在酸性条件（pH 6.0）下，单价磷酸盐离子的旁细胞通透性显著高于碱性条件下的二价形式。

替那帕诺作用的主要部位

尽管小肠是磷酸盐吸收的主要场所，但研究证据表明替那帕诺的作用可能主要发生在结肠段。对肠上皮细胞特异性NHE3敲除小鼠的分析显示，与野生型相比，突变小鼠结肠内磷酸盐含量显著增加（约1.9倍），而小肠段则无显著差异。这一发现提示NHE3抑制导致的磷酸盐吸收减少主要发生在结肠，可能与结肠段特有的离子转运环境有关。

负电荷孔道与离子选择性

紧密连接形成的旁细胞途径并非简单的物理屏障，而是具有电荷和尺寸选择性的智能结构。由claudin蛋白家族构成的孔道带有净负电荷，这种静电环境对不同价态的阴离子产生差异化排斥作用。二价HPO₄^2-受到的电排斥力远强于单价H₂PO₄^-，导致其在碱性环境下的通透性降低。这一机制完美解释了为何在高pH条件下，尽管存在有利于二价阴离子转运的电化学梯度，磷酸盐的整体吸收反而受到抑制。

研究结论强调，替那帕诺通过抑制NHE3活性，触发结肠碳酸氢盐分泌增加，提高管腔pH值，改变磷酸盐电离形态，进而利用旁细胞途径的电荷选择性特性，特异性降低二价磷酸盐离子的通透性。这一机制不依赖于紧密连接蛋白表达的调整，而是基于物理化学原理，为理解电解质转运提供了新视角。该假说不仅解释了替那帕诺的降磷效果，也为开发新型高磷血症治疗策略指明了方向。未来研究需进一步验证静电环境在旁细胞磷酸盐转运中的具体作用机制，以及这一原理是否适用于其他多价阴离子的肠道吸收调控。