视神经炎与心力衰竭及心房颤动风险关联的全国性队列研究

《PNAS Nexus》：Optic neuritis and risk of heart failure and atrial fibrillation: A nationwide cohort study

本研究基于韩国国民健康保险服务数据库，通过对15,587例新发视神经炎(ON)患者及77,935名匹配对照的回顾性分析，首次证实ON是充血性心力衰竭(CHF)和心房颤动(AF)的独立危险因素。经过平均4年随访和多变量调整后，ON患者发生CHF和AF的风险分别增加34.1%(HR=1.341)和21.5%(HR=1.215)，尤其在50岁以下人群和低收入群体中关联更为显著。该发现揭示了自身免疫过程在心血管疾病发病中的作用，为ON患者的早期心血管评估提供了重要依据。

　　

在全球范围内，充血性心力衰竭(CHF)和心房颤动(AF)已成为重大的公共卫生挑战。CHF影响着全球约6434万患者，每年导致991万残疾调整生命年损失；而AF作为最常见的持续性心律失常，全球患者数约6000万，是卒中、血栓栓塞和心力衰竭的重要诱因。尽管这两种心血管疾病共享多种风险因素且存在相互触发关系，但其确切的关联机制尚未完全阐明。

与此同时，视神经炎(ON)作为一种自身免疫介导的视神经炎症性疾病，每年发病率约为3.29-3.9/10万人年。近年研究发现ON不仅局限于视觉系统，还与多种系统性自身免疫疾病风险增加相关。鉴于自身免疫过程已被证实参与CHF和AF的发病机制，一个关键科学问题浮出水面：ON是否可作为CHF和AF的独立风险因素或早期预测指标？

为回答这一问题，研究人员在《PNAS Nexus》上发表了基于韩国全国性健康数据库的大规模队列研究。该研究利用韩国国民健康保险服务(NHIS)数据，纳入了2010-2017年间新诊断的15,587例ON患者，并按1:5比例匹配了77,935名年龄、性别相符的对照者，平均随访4年以上，通过多变量Cox回归模型评估ON与CHF/AF风险的关联。

研究采用的关键技术方法包括：基于韩国国民健康保险服务(NHIS)数据库的全国性回顾性队列设计，研究对象为经ICD-10代码H46确诊的ON患者及其匹配对照；通过ICD-10代码(I50用于CHF，I48.0-I48.4和I48.9用于AF)结合医疗记录确认结局事件；采用多变量调整的Cox比例风险回归模型(逐步调整人口学特征、生活方式因素和合并症)进行风险分析；利用Kaplan-Meier曲线评估生存差异；并进行了广泛的亚组分析以探索效应修饰因素。

基线特征显示，ON组与传统心血管风险因素存在复杂关联：虽然当前吸烟者(18.13% vs 19.29%)和饮酒者(39.31% vs 41.52%)比例显著低于非ON组，但糖尿病(19.43% vs 13.24%)、高血压(39.93% vs 36.02%)、血脂异常(35.92% vs 29.77%)和慢性肾病(6.35% vs 5.44%)的患病率均显著较高，这种风险因素分布模式反映了自身免疫疾病与心血管风险的复杂相互作用。

ON与心力衰竭和AF风险关系的分析结果表明，在平均4.07(ON组)和4.13年(对照组)的随访期间，共发现3,175例(3.39%)CHF和800例(0.86%)AF。Kaplan-Meier分析显示ON组的CHF和AF无病生存率显著低于对照组。多变量调整后的Cox回归分析证实，ON与CHF风险增加独立相关(HR=1.341, 95%CI=1.231-1.460)，与AF的关联虽然较弱但仍具统计学意义(HR=1.215, 95%CI=1.020-1.449)。

亚组分析揭示了重要效应修饰模式：ON与CHF风险的关联在50岁以下人群中尤为显著(HR=2.251, 95%CI=1.741-2.911)，显著强于50岁以上人群(HR=1.268, 95%CI=1.158-1.388)。此外，最低收入四分位数组的ON患者表现出更强的CHF风险关联(HR=1.659, 95%CI=1.397-1.970)。AF风险分析显示了类似的年龄趋势，但关联强度较弱。亚组分析未发现性别、吸烟状况、体育锻炼或常见合并症对ON与心血管风险关联的显著修饰效应。

研究结论强调，这是首个在大型全国性队列中证实ON与CHF/AF风险独立关联的研究。发现的关联在充分调整传统心血管风险因素后仍然存在，支持自身免疫炎症过程作为连接ON与心血管疾病的重要病理生理机制。特别值得注意的是，ON在年轻患者中表现出更强的CHF风险预测价值，这可能反映了自身免疫反应在年轻人群心血管疾病发病中的相对重要性。

讨论部分深入分析了可能的机制联系：ON的发病涉及多种自身抗体介导的免疫反应，如AQP4抗体、MOG抗体等，这些免疫激活状态可能通过系统性炎症促进心血管系统的结构和电重构。炎症标志物与AF发生和持续的相关性，以及CHF患者中心脏自身抗体的存在，都支持自身免疫成分在两种心血管疾病发病中的作用。ON作为自身免疫活动的"哨兵事件"，可能预示着更广泛的免疫失调状态，从而增加心血管疾病易感性。

该研究的临床意义在于提出了ON患者心血管筛查的重要性。鉴于ON通常表现为急性单眼视力丧失和眼痛，促使患者早期就医，这为心血管疾病的早期检测提供了独特机会。对ON患者进行心电图和超声心动图评估可能有助于发现潜在的心血管异常，从而实现早期干预，改善预后。

研究也承认了几点局限性：无法完全排除未测量混杂因素的影响；结果主要基于韩国人群，外推性需谨慎；数据库未能区分ON的亚型(如MS相关、NMOSD相关或MOGAD相关ON)；CHF诊断未区分HFrEF和HFpEF；缺乏详细的药物治疗数据。未来研究需要探索不同ON亚型的心血管风险差异，并阐明连接ON与心血管疾病的具体分子机制。

这项研究为自身免疫性疾病与心血管健康的关系提供了新的流行病学证据，强调了跨学科合作在患者管理中的重要性，也为理解炎症在心血管疾病发病中的作用提供了新的视角。