外周神经系统是否存在小胶质细胞？突破性发现揭示大型动物特异性微胶质样细胞及其功能

《The Innovation》：Do microglia exist in the peripheral nervous system?

语 传统观点认为小胶质细胞（microglia）仅存在于中枢神经系统（CNS），但Wu等发表于《Cell》的研究首次在背根神经节（DRG）和交感神经节（SG）中发现具有转录组、表观遗传特征的微胶质样细胞。该研究通过scRNA-seq、ATAC-seq等技术证实这些细胞起源于卵黄囊，通过调控神经元胞体大小参与发育，且在大型动物（如人类、猪）中特异性存在，为神经免疫研究提供了新视角，并揭示啮齿类模型的局限性。

　　

在神经科学领域，小胶质细胞（microglia）长期被视为中枢神经系统（CNS）的专属免疫哨兵，它们在大脑和脊髓中负责监测微环境、清除病理产物并调节突触可塑性。然而，外周神经系统（PNS）是否也存在这类细胞，一直是未解之谜。传统教科书认为，PNS的免疫监视主要由巨噬细胞承担，但这一认知被一项发表于《Cell》的突破性研究彻底颠覆。Wu团队在大型动物（如人类、猴和猪）的背根神经节（DRG）和交感神经节（SG）中，发现了与小胶质细胞高度相似的细胞群体，它们不仅共享核心分子标志物（如P2RY12、TMEM119），还直接调控神经元胞体大小，这一发现对理解神经发育、疾病模型选择及神经-免疫互作具有深远意义。

为系统解析这类新型细胞，研究团队整合了单细胞RNA测序（scRNA-seq）、染色质可及性测序（ATAC-seq）和免疫组织化学等多维技术。他们首先从人类卵黄囊、胚胎及多个发育阶段的DRG中分离39,435个免疫细胞，通过时间分辨scRNA-seq追踪其起源，发现PNS微胶质样细胞前体早在Carnegie stage 12（CS12）即出现，并表达巨噬细胞与小胶质细胞双重标志物（MRC1⁺/P2RY12⁺）。随后，免疫染色显示这些细胞逐渐分化为成熟形态（MRC1^-/P2RY12⁺），并定位至神经元胞体周围，与卫星胶质细胞（SGCs）形成紧密空间结构。

细胞身份鉴定与分子特征

Wu等通过scRNA-seq和流式细胞术证实，PNS微胶质样细胞表达小胶质细胞核心基因（P2RY12、TMEM119、SALL1），但缺乏经典巨噬细胞标记（MRC1、DAB2、LYVE1）。表观遗传分析进一步显示其与CNS小胶质细胞具有高度相似的染色质开放模式，支持其功能同源性。

发育轨迹与空间定位

时间序列分析揭示，PNS微胶质样细胞前体从卵黄囊来源的巨噬细胞祖细胞分化而来，并在发育过程中由圆形或阿米巴样形态转变为分支状成熟细胞。免疫染色显示，这些细胞紧密包裹大型神经元胞体，且几乎全部位于SGCs层内，而非间质区域，形成独特的“神经元-胶质单元”。

功能验证与物种特异性

通过微胶质细胞清除实验（使用CSF-1R抑制剂PLX5622），研究发现缺失PNS微胶质样细胞会导致神经元胞体缩小和轴突生长受损。跨物种比较（24个物种）表明，该类细胞仅存在于大型动物（如人、猴、猪）的DRG中，且其丰度与神经元大小及体型正相关。例如，人类感觉神经元轴突可达米级，而啮齿类仅厘米级，提示PNS微胶质样细胞可能是维持大型神经元结构的关键支持细胞。

结论与展望

本研究首次明确PNS中存在微胶质样细胞，并阐明其发育起源、分子特征及调控神经元大小的功能。这类细胞的发现不仅挑战了传统神经免疫分区理论，还揭示了啮齿类模型在模拟人类疾病中的局限性。未来需进一步探究其代谢适应性、在神经病理性疼痛中的作用及与SGCs的互作机制。此外，通过异种移植人类PNS微胶质样细胞至啮齿类DRG，可能为转化医学提供新策略。

关键技术方法概述

研究利用人类多发育阶段组织样本，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）鉴定细胞类型；结合ATAC-seq和ChIP-seq分析表观遗传特征；采用免疫组织化学进行空间定位；使用CSF-1R抑制剂PLX5622进行功能缺失验证；并通过跨物种比较（24个物种）评估细胞分布规律。