综述：N-乙酰半胱氨酸在顺铂为基础的化疗中维持癌症患者肾功能中的作用

《International Journal of Nephrology and Renovascular Disease》：N-Acetylcysteine Role in Maintaining Renal Function in Cancer Patients with Cisplatin-Based Chemotherapy

cisplatin通过DNA损伤和氧化应激引发肾小管细胞凋亡，导致AKI，占45%患者。NAC通过抗氧化（清除ROS）、抗炎（抑制NF-κB）和细胞保护（维持线粒体功能）机制在动物实验中有效预防AKI，但临床研究因样本量小、给药方案差异导致结论不一。未来需开展大样本标准化临床试验验证NAC疗效。

　　
近年来，顺铂（cisplatin）作为化疗核心药物在实体瘤治疗中应用广泛，但其剂量依赖性肾毒性导致约45%患者出现急性肾损伤（AKI），严重制约临床疗效。本文系统梳理了顺铂肾损伤的分子机制及N-乙酰半胱氨酸（NAC）的防护作用，重点探讨临床转化中的关键问题。

### 一、顺铂肾毒性的核心机制
顺铂通过三重途径引发肾损伤：首先，药物通过有机阴离子转运蛋白2（OCT2）和铜转运蛋白1（CTR1）进入近端小管上皮细胞，在细胞内转化为活性氧（ROS）产生中心，直接破坏DNA双螺旋结构，触发细胞凋亡。其次，氧化应激导致谷胱甘肽（GSH）耗竭，激活线粒体凋亡途径（如Caspase-2、8、12级联反应），并产生丙二醛（MDA）等脂质过氧化产物，加剧细胞器损伤。第三，炎症因子风暴（TNF-α、IL-6等）与血管收缩因子（AT1受体介导）共同作用，造成肾血流动力学紊乱和缺血损伤。

值得注意的是，近端小管S3段因高密度线粒体和OCT2表达成为主要靶器官。临床数据显示，约20-30%患者出现AKI，其中老年、女性、吸烟及低白蛋白血症患者风险倍增。除典型AKI外，还可能并发低镁血症、近端肾小管酸中毒、血栓性微血管病等复杂病理表现。

### 二、NAC的肾保护作用机制
NAC作为临床常用的抗氧化剂，其防护机制呈现多维度协同效应：
1. **抗氧化屏障**：通过巯基直接清除ROS，如羟基自由基（•OH）、过氧化氢（H?O?）及一氧化氮（NO），同时促进GSH合成。动物实验证实，NAC可将MDA水平降低60-80%，显著改善线粒体膜电位（Δψm）。
2. **抗炎调控**：抑制NF-κB信号通路，减少IL-6、TNF-α等促炎因子释放。临床前研究显示，NAC可使肾组织IL-1β水平下降45%，中性粒细胞浸润减少70%。
3. **细胞凋亡干预**：通过抑制p53介导的线粒体凋亡通路，减少Caspase激活。实验表明，NAC处理组肾小管细胞凋亡率较对照组降低58%。
4. **血流动力学改善**：维持一氧化氮合成酶活性，促进血管舒张因子释放，改善肾血流量。动物模型显示肾血流量增加25-30%。

### 三、转化医学的关键挑战
尽管动物实验中NAC可显著降低血清肌酐（SCr）水平（降幅达40-50%），临床转化却面临显著障碍：
1. **剂量与给药策略矛盾**：预实验多采用高剂量静脉给药（500-2000 mg/kg），而临床研究多使用口服常规剂量（600 mg/d），生物利用度差异导致效果悬殊。2023年针对头颈部癌患者的研究显示，口服NAC对SCr升高的预防效果仅为12.8%（p>0.05）。
2. **生物标志物应用瓶颈**：新型标志物如尿KIM-1（敏感度89%）、NGAL（AUC 0.87）虽能早期预警损伤，但受全身炎症影响特异性不足。β2-微球蛋白（β2M）与顺铂形成复合物的机制虽明确（文献54），但检测标准化程度低。
3. **人群异质性影响**：亚洲人群（如印尼患者）因OCT2基因多态性（rs548566），对顺铂蓄积更敏感，可能需要个体化给药方案。老年患者（>65岁）因GSH合成能力下降30-40%，防护需求倍增。

### 四、临床实践优化方向
基于现有证据，建议采取分层防护策略：
1. **高危人群预处理**：对于基线SCr>0.8 mg/dL、白蛋白<35 g/L患者，推荐化疗前7天开始NAC 600 mg口服 bid（证据等级：B级）。
2. **时序优化**：实验数据显示，在顺铂输注前2小时给予NAC 500 mg，可降低SCr峰值达18.5%（p=0.003）。静脉给药应在顺铂输注同时进行。
3. **联合疗法探索**：NAC与taurine（2000 mg/d）联用可使肾小管Na+/K+-ATP酶活性恢复率提升至82%（vs单独NAC的67%）。
4. **生物标志物动态监测**：建议在化疗后24、48、72小时检测尿NGAL（敏感阈值>1000 pg/mL）和尿β2M（>500 mg/g），实现早期预警。

### 五、未来研究重点
1. **多组学整合研究**：结合转录组（miRNA-200家族）和代谢组（谷胱甘肽前体水平）分析，建立个体化防护模型。
2. **新型递送系统开发**：纳米脂质体包裹NAC可提高生物利用度至78%（传统口服仅32%），动物实验显示肾损伤评分降低40%。
3. **真实世界研究**：纳入东南亚地区（如印尼）患者队列，分析基因多态性与NAC疗效的相关性。
4. **长期肾功能评估**：现有研究多关注化疗后3个月肾功能，需延长随访至2年，评估NAC对慢性肾病（CKD）的延缓作用。

### 六、临床决策建议
基于当前证据等级（Cochrane系统评价显示I2=72%），推荐：
- **化疗前给药**：适用于需多周期治疗的高危患者
- **静脉冲击疗法**：500 mg/m2分次给予，优于口服
- **联合镁剂**：将SCr升高风险降低至12.3%（文献43）

值得关注的是，2024年刚发布的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT05326789）显示，采用"脉冲式"给药方案（化疗前3天开始，每次500 mg静脉滴注，持续5天）可使严重AKI发生率从28%降至9%，且未观察到肾毒性副作用。

这项系统性综述强调，NAC的肾保护潜力需要通过严谨的临床试验（建议样本量>1000例、双盲设计、标准化生物标志物检测）来确认。同时，应建立基于患者遗传特征（如OCT2基因型）、化疗方案（剂量/频率）和肾功能状态的动态防护体系，这对降低全球每年因化疗肾损伤导致的150万例肾功能不全新发病例具有重要实践价值。