综述：基于结构的药物发现中物理与知识驱动新策略的导航

《npj Drug Discovery》：Navigating structure-based drug discovery with emerging innovations in physics- and knowledge-based approaches

这篇综述系统梳理了计算结构生物学与AI融合的最新进展，强调物理力场（MMFF94、OPLS3e）与知识图谱（PDBbind、ChEMBL）协同可提升虚拟筛选（SBVS）命中率，并指出可合成性（SAScore）与泛化能力仍是瓶颈，值得药物化学与算法团队共读。

　　

小标题：物理与知识双引擎，为基于结构的药物发现导航

过去三年，AlphaFold2把“没有晶体结构”从借口变成历史，但把模型塞进药物管线才发现——空有口袋，未必有药。综述开篇即抛出四轴评估：Accuracy、Scalability、Synthesizability、Generalizability，用红蓝三角直观提醒：算得快≠算得准≠造得出≠用得广。

小标题：数据洪流里的暗礁

PDB 2025已存3万配体-蛋白复合物，ChEMBL 24.2 M条活性记录，却仍有“负数据黑洞”：非结合分子无人收录。作者提醒，DUD-E的50倍decoy配比只是权宜之计，真正解决失衡要靠PLINDER、PoseBusters这类带“负样本”标签的交叉对接数据集。

小标题：力场进化史——从MM到NNP

传统MMFF94、OPLS3e在环张力、σ-hole等非共价作用上屡现偏差；ANI、MACE等神经网络势（NNP）用原子簇展开（ACE）把精度推到sub-kcal·mol^{，却仍需QM/CC级别数据做“灯塔”。作者提示：QM/MM-NNP混合框架可把关键配体区精度留高、外围蛋白区成本打低，是FEP前置优化的捷径。}

小标题：FEP+的甜蜜与苦涩

相对自由能微扰（RBFE）在宏循环、电荷翻转、埋水置换等“极端化学”场景下，最新FEP+ pipeline能把RMSE压到≈1 kcal·mol^{，逼近实验误差极限；但绝对自由能（ABFE）依旧被采样与力场双重掣肘，作者直言“几百个分子就是天花板”。}

小标题：对接江湖——老算法新皮肤

Glide、GOLD、AutoDock Vina仍在用经典力场+经验权重，而GNINA、DiffDock把CNN或扩散模型嫁接到打分函数， CACHE#1实战9%命中率力压传统。但PoseBusters“物理合理性”体检显示，AI生成pose有30%仍含原子重叠、键长超标，需后接MM最小化“纠偏”。

小标题：模型结构能否直接上战场？

18个GPCR盲测表明，AlphaFold2 apo模型把配体RMSD>2 ?的概率从46%降到29%，却远不及实验holo结构。作者提醒：高置信AF2模型可“先用再验”，低置信区仍需等晶体或冷冻电镜。

小标题：口袋也会“变脸”——诱导契合与共折叠

经典“锁钥”失效时，NeuralPLexer、Boltz-2用扩散生成蛋白-配体共折叠，但Runs N'Poses评测指出：遇到序列相似度<30%的陌生靶点，模型倾向“回忆”旧pose，突变口袋为Gly或Phe时生成不合理结构比例高达42%，提示泛化仍是“记忆游戏”。

小标题：十亿分子库不是梦——过滤、主动学习、分层策略三连

Deep Docking用CNN预测打分作为奖励，40亿库5轮即筛出5个微摩尔级命中；V-SYNTHES先在1100万片段库“海选”，再按合成子反应表逐级拼装，CB2受体33%命中率，比暴力对接省100倍算力。作者强调：分层策略把“熵罚”前置，用片段熵换化学空间，是超大规模SBVS的唯一可行路线。

小标题：合成陷阱——AI画图，化学家沉默

生成模型常把“可合成”当软约束，结果SAScore=3的分子 retrosynthesis 却需七步保护-脱保护。AutoGrow4引入58个SMARTS反应模板后，可合成率从38%升到71%，但仍难解决“不对称反应位点”陷阱。SynFlowNet把正反双向反应模板写进生成流网络，采样即保证 retrosynthetic 路径存在，为“AI设计-化学家点赞”提供新范式。

小标题：未来三重协同

1. 物理归纳偏置嵌入ML——用ACE、QTAIM电子密度描述符把多体相互作用写进损失函数；
2. 物理量直接当特征——把QM静电势、电子拓扑参数喂给图网络，比纯坐标提升15% Pearson r；
3. ML引导增强采样——RAVE、BioEmu用潜变量提出低维反应坐标，把罕见事件采样速度提高2个数量级。

作者最后提醒：再炫的算法也挡不住“实验打脸”，唯有把合成可得性、靶标功能态、 assay 假阳性同步纳入迭代闭环，才能让AI真正走下服务器，走进临床。