原核生物基因冗余的进化解密：为致病性及临床感染提供新见解

《Nature Communications》：Deciphering gene redundancy in prokaryotic genomes provides evolutionary insights for pathogenicity and its roles in clinical infections

本研究针对原核生物基因冗余的进化角色及其在临床感染中的作用尚不明确的问题，通过开发专用流程SoDpipe分析22,310个原核基因组，结合时间序列追踪和动物实验，发现冗余基因广泛存在且与生态位适应密切相关。病原体较非病原体具有更高冗余比例，冗余基因常与翻译起始信号共复制以维持功能，其中酒精脱氢酶基因frmA冗余可增强鲍曼不动杆菌的毒力和生物膜形成。该研究揭示了基因冗余在病原体适应性进化及医院感染中的关键机制，为抗感染策略提供新靶点。

　　

在微生物的世界里，基因冗余（Gene Redundancy）长期被视为真核生物进化的重要驱动力，但其在原核生物中的作用却鲜为人知。随着高通量测序技术的进步，科学家发现细菌和古菌的基因组中同样存在大量重复基因，这些冗余基因可能通过增加基因剂量或功能多样性帮助微生物适应环境压力。然而，当前研究多局限于特定物种或基因的观察性描述，缺乏对原核生物基因冗余的系统性探索，尤其缺乏其在病原体进化及临床感染中作用的直接证据。这一问题对于理解ESKAPE病原体（如鲍曼不动杆菌和阴沟肠杆菌复合体）的耐药性和毒力进化至关重要。

为填补这一空白，北京大学生物医学工程系王培宏等研究人员在《Nature Communications》发表了题为“Deciphering gene redundancy in prokaryotic genomes provides evolutionary insights for pathogenicity and its roles in clinical infections”的研究。团队开发了专用分析流程SoDpipe，对22,310个原核生物完整基因组进行大规模分析，并结合临床菌株时间序列追踪、小鼠腹腔感染模型和质粒转化实验，揭示了基因冗余的分布规律、进化命运及其在病原体感染中的具体作用。

研究主要采用基因组比对、进化分析、翻译起始信号注释、临床菌株纵向追踪及功能验证实验。关键技术包括：基于BLAST的冗余基因识别（Set-80/Set-100标准）、翻译起始信号预测工具TriTISA、核心基因组单核苷酸变异（cgSNV）系统发育分析、小鼠生存实验和生物膜定量检测。临床样本涵盖重症监护室（ICU）患者多部位分离的69株鲍曼不动杆菌及公共数据库中的898株阴沟肠杆菌复合体（ECC）基因组。

冗余基因在原核生物基因组中普遍存在，病原体表现出比非病原体更高的冗余比例

通过SoDpipe分析发现，97.9%的原核基因组（Set-80标准）含有冗余基因，平均冗余比例为2.9%。病原体的冗余比例显著高于非病原体（3.3% vs. 2.3%），且在大肠杆菌致病株中尤为突出（8.7% vs. 3.1%）。冗余基因功能富集于生态位适应性相关类别，如移动遗传元件（COG类别X）和次级代谢（类别Q），而必需基因占比较低。

冗余基因有助于生态位特化

比较不同环境来源的微生物显示，海洋菌株冗余基因富集于运动相关功能（如COG1344），陆地菌株则富集碳水化合物代谢和信号转导基因。植物来源菌株的冷休克蛋白（COG1278）冗余比例更高，提示其对温度波动的适应性进化。

冗余基因表现出进化扩张、潜在功能及与邻近翻译起始信号的共复制

系统发育距离与冗余比例呈正相关（R²=0.62），表明基因冗余随进化时间扩张。仅5.9%的冗余基因含提前终止密码子，绝大多数（91.0%）冗余基因簇保留完整翻译起始信号，提示功能完整性。近期形成的冗余基因（Set-100）中93.2%的基因对具有相同翻译起始信号，而古老冗余（Set-80）中该比例降至53.0%，反映信号序列随同义置换率（d_S）升高而分化。

冗余基因在临床感染和进化中的作用：鲍曼不动杆菌和ECC案例研究

对ICU患者多部位分离的鲍曼不动杆菌纵向分析发现，泌尿系感染株中酒精脱氢酶基因^frmA和推定锌结合ADH基因存在冗余，且冗余拷贝由质粒相关基因岛携带。小鼠感染实验显示，双拷贝^frmA菌株毒力显著增强（生存率下降），生物膜形成量升高。质粒转化实验进一步证实外源^frmA表达可促进生物膜生成。

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对898株ECC基因组的分析发现，霍氏肠杆菌（^{E. hormaechei}）富集重金属抗性基因（如汞抗性操纵子^mer）冗余，且多由质粒携带。水平基因转移（HGT）分析显示，ECC与肠道菌群（如大肠杆菌和肺炎克雷伯菌）频繁交换冗余抗性基因，形成铜银抗性岛（CSRI）等适应性模块。

结论与意义

本研究首次系统揭示原核生物基因冗余的进化规律及其在病原体感染中的具体机制。基因冗余通过HGT和共复制翻译起始信号得以维持，为病原体提供毒力增强、生物膜形成及环境抗性等选择优势。冗余基因作为快速适应性进化的重要遗传基础，为理解ESKAPE病原体的医院传播及开发靶向疗法提供了新视角。未来需通过基因编辑和动力学模型进一步验证冗余基因的因果作用，推动感染性疾病精准防控策略的发展。