共价化学重塑放射配体疗法：Actithera通过延长肿瘤滞留时间提升治疗效能

《Biopharma Dealmakers》：Sticking the landing: covalency comes to radioligand therapy

本刊推荐：为解决放射配体疗法（RLT）中肿瘤滞留时间短、疗效受限的难题，Actithera团队开展基于共价化学的RLT平台研究。通过不可逆靶向结合策略，其先导化合物（靶向成纤维细胞激活蛋白FAP）在临床前模型中实现数日级肿瘤滞留，显著提升肿瘤曲线下面积（AUC）并降低肾脏暴露。该研究为拓展RLT适应症至胰腺癌、乳腺癌等实体瘤提供新范式。

　　

放射配体疗法的困境与突破

近年来，放射配体疗法（RLT）已成为肿瘤治疗领域最具活力的方向之一，大型药企纷纷投入超百亿美元布局。然而，该领域发展并不均衡：尽管放射配体能够精准靶向肿瘤组织，但多数药物在病灶内滞留时间过短，无法充分发挥治疗潜力。这一瓶颈导致疗效受限，尤其在对放射性敏感的正常器官（如肾脏）产生毒性的风险下，难以通过增加剂量提升疗效。

共价化学的革新性应用

成立于2021年的生物技术公司Actithera，由曾任默克集团旗下EMD Serono化学部门负责人的资深药物化学家Andreas Goutopoulos创立，率先将共价药物设计理念引入RLT领域。共价药物可通过不可逆结合机制“锁死”靶点，在提升效价和选择性的同时，实现肿瘤内长效滞留。Actithera的平台技术通过优化可逆识别与共价键形成两步动力学，使药物在全身循环中快速清除（半衰期约1小时），却在肿瘤组织中驻留数日，从而显著扩大治疗窗口。

关键技术方法概要

研究团队通过以下核心策略验证共价RLT的可行性：（1）设计靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）的共价放射性偶联物，其在超过90%的实体瘤（如胰腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌及肉瘤）的癌症相关成纤维细胞中高表达；（2）采用同位素通用型化学平台，根据靶点特性灵活选用α或β射线同位素；（3）在临床前头对头研究中，对比共价与非共价分子的药代动力学参数及肿瘤吸收剂量；（4）通过生物分布评估评估肾脏蓄积风险。

研究结果与临床前验证

1. 共价设计显著提升肿瘤滞留效能

在动物模型中，Actithera的共价放射性偶联物肿瘤曲线下面积（AUC）较非共价对照提升近一个数量级，且避免了肾脏蓄积问题。团队进一步与已进入临床阶段的FAP靶向RLT药物对比，发现现有临床分子通常在48小时内从肿瘤中清除，而共价候选物可维持数日高摄取。

2. 治疗指数突破性优化

延长肿瘤滞留时间直接转化为更高的肿瘤吸收剂量和抗肿瘤疗效。共价分子在实现强效杀伤的同时，因其全身快速清除特性，显著降低正常组织暴露。尤其值得注意的是，该策略使放射性活度安全递增成为可能，为临床剂量探索提供空间。

3. 外部研究交叉验证

北京大学、北京协和医学院等机构在《自然》杂志发表的研究独立证实，靶向FAP的共价放射配体可延长肿瘤滞留并改善疗效（Cui et al., Nature 630, 206–213, 2024）。这一发表晚于Actithera的早期布局，但为其策略提供了跨机构背书。

结论与展望

Actithera的研究表明，共价化学是解决RLT领域核心挑战——肿瘤滞留时间短——的有效路径。其先导FAP靶向项目已于2025年完成7550万美元超额A轮融资，目前正推进至新药临床研究申请（IND）阶段，预计2026年启动首次人体试验。通过整合共价策略与多靶点开发能力，Actithera有望将RLT应用扩展至更多实体瘤类型，重塑行业治疗标准。论文发表于《Biopharma Dealmakers》2025年12月刊。