靶向髓系免疫检查点：攻克PD-1/PD-L1抑制剂耐药性的精准免疫治疗新策略

《Biopharma Dealmakers》：Precision immunotherapies take aim at secondary immune checkpoints

本文推荐Bectas Therapeutics公司针对PD-1/PD-L1抑制剂耐药机制开展的突破性研究。通过聚焦髓系免疫细胞介导的免疫抑制，团队开发出靶向LILR亚家族等髓系检查点的单克隆抗体，结合动态生物标志物检测技术，在临床前模型中实现95%单药完全缓解率和100%联合用药完全缓解率。该研究为超过50%的PD-1/PD-L1无应答患者提供了精准治疗新路径。

　　

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）曾带来革命性突破，特别是靶向T细胞程序性死亡蛋白1（PD-1）受体与肿瘤细胞程序性死亡配体1（PD-L1）相互作用的药物，对部分晚期癌症患者展现出惊人疗效。然而现实依然残酷——超过75%的患者对这类治疗毫无反应。这种广泛存在的耐药现象如同横亘在精准免疫治疗道路上的巨大屏障，促使科学家们深入探索背后的生物学机制。

传统靶向治疗可根据肿瘤基因突变匹配相应药物，但免疫系统的高度适应性使疗效预测变得复杂。当免疫系统受到免疫疗法扰动时，会触发耐药机制维持免疫抑制状态，导致肿瘤继续生长。这正是Bectas Therapeutics联合创始人、著名癌症专家Ronald A. DePinho教授指出的核心挑战："靶向免疫系统完全不同，它是高度动态适应的系统。"

为解决这一难题，马萨诸塞州总医院癌症中心临床研究主任Keith Flaherty博士团队通过25年临床研究积累，发现髓系细胞在驱动治疗耐药中的关键作用。这些源于骨髓的免疫细胞被招募到肿瘤微环境，在PD-1抑制剂治疗前和治疗早期就发挥免疫抑制作用。研究表明，对PD-1抗体无应答患者最常见的变化是髓系细胞数量增加，这些细胞通过抑制CD8⁺T细胞的抗肿瘤功能导致治疗失败。

Bectas Therapeutics基于这些发现开发了靶向髓系依赖性免疫抑制的治疗方案。如图1所示，公司通过人工智能（AI）和机器学习（ML）技术分析动态生物标志物，精准识别可能受益的患者群体。其核心项目AB001靶向白细胞免疫球蛋白样受体（LIR）亚家族，同时作用于髓系细胞表面的两个抑制性受体，计划于2026年上半年提交新药临床试验申请。

关键技术方法包括：利用人源化小鼠模型验证抗体功效；通过纵向生物样本分析追踪治疗过程中的髓系细胞动态变化；建立基于血液生物标志物的无创检测体系；应用人工智能算法筛选优势患者群体；采用单克隆抗体工程技术开发双特异性靶向方案。

研究结果验证了靶向髓系检查点的治疗价值：

1. 1.
   机制创新性：研究首次系统证实髓系细胞作为次级免疫检查点，在50%以上PD-1导向治疗无应答患者中介导耐药性
2. 2.
   生物标志物特异性：髓系细胞特异性蛋白变化可在治疗早期通过血液检测，为动态监测提供便利窗口
3. 3.
   临床前疗效：在ICIs应答不佳的人源化模型中，单药治疗实现约95%完全缓解率，联合ICIs时达到100%完全缓解
4. 4.
   疾病普适性：虽然髓系免疫抑制作用存在癌种差异，但每年仅在美国就有超过20万患者可能受益
5. 5.
   治疗扩展性：多个髓系检查点与自身免疫疾病相关，为靶向治疗拓展到自身免疫领域奠定基础

研究结论表明，髓系细胞依赖性免疫抑制是克服ICI耐药的关键机制。通过生物标志物驱动的精准治疗策略，Bectas Therapeutics的创新抗体药物有望充分释放免疫系统治愈癌症的潜力。该研究不仅为癌症免疫治疗开辟了新方向，还为自身免疫疾病的治疗提供了新思路，标志着精准免疫治疗进入靶向髓系检查点的新时代。