新一代帽类似物技术推动mRNA治疗平台的精准定制与临床应用突破

《Biopharma Dealmakers》：Innovative mRNA therapeutics based on next-generation cap analogs

本期推荐ExploRNA Therapeutics基于突破性帽类似物技术的mRNA治疗平台研究。该团队针对mRNA翻译效率低、免疫原性控制难等问题，开发了AvantCap系列帽类似物，实现hEPO蛋白表达量提升2-6倍，为基因编辑疗法和蛋白替代疗法提供了关键技术支撑。

　　

在生物医药领域，mRNA技术的崛起正以前所未有的速度改变着疾病治疗的格局。自2020年首个COVID-19疫苗问世以来，mRNA技术已从传染病预防快速向更广泛的治疗领域拓展，包括蛋白替代疗法、基因编辑疗法等。然而，mRNA技术的广泛应用仍面临关键挑战：如何提高mRNA的稳定性和翻译效率，同时控制其免疫原性？这些挑战的核心在于mRNA分子5'端帽结构的优化。

在真核生物中，mRNA的5'端帽结构如同一个精密的"启动开关"，不仅保护mRNA免受降解，还参与翻译起始、细胞运输等多个生物学过程。传统的帽类似物在效率和特异性方面存在局限，这正是ExploRNA Therapeutics团队致力于突破的技术瓶颈。

研究人员基于数十年mRNA合成经验，建立了包含150多种帽类似物的分子库，包括二核苷酸、三核苷酸和四核苷酸衍生物。这些分子与不同的体外转录条件和模板兼容，为优化mRNA构建体提供了全新工具。

关键技术方法包括：1）化学修饰帽类似物库构建，涵盖cap1/cap2结构变体；2）体外转录体系优化，兼容不同模板条件；3）C57BL/6小鼠体内蛋白表达评估；4）酶联免疫吸附测定检测血清hEPO水平；5）高效液相色谱分析mRNA纯度。

AvantCap AG：高效帽化与低免疫原性的平衡

该修饰版cap1结构在体外转录中实现高帽化效率，同时显著降低双链RNA产生。通过高效液相色谱可有效分离帽化/未帽化mRNA组分，在小鼠模型中，使用修饰尿苷时人促红细胞生成素表达提升2倍，使用天然尿苷时提升达6倍。

第二代四核苷酸帽类似物的突破

AvantCap Q1和Q2在低浓度下仍保持高帽化效率，其中AvantCap Q2是首个实现cap2结构的商业化产品。这类类似物优化了体外转录参数，为降低治疗剂量提供可能。

ExploCap的成本效益优势

作为行业标准的经济替代方案，该产品在保持与未修饰cap1相当效率的同时，提供了更具成本效益的选择，特别适合大规模生产需求。

研究结论表明，新型帽类似物技术通过精准调控mRNA的翻译起始机制，显著提升了治疗性蛋白的表达效率。该技术平台不仅为抗病毒疫苗开发提供支持，更为基因编辑、蛋白替代等先进疗法奠定基础。ExploRNA与Wacker等企业的合作案例证明，该技术能有效整合产业链资源，推动mRNA治疗从实验室向临床应用的转化。