生成式AI引领药物发现新范式：Enki平台探索未知化学空间加速创新疗法开发

《Biopharma Dealmakers》：Transforming drug discovery with generative AI

本文推荐一项关于生成式人工智能在药物发现领域应用的研究。针对传统筛选方法依赖已知化学库导致的效率低下、成本高昂问题，Variational AI公司开发了Enki平台，通过生成式AI模型直接设计符合靶点产品特征（TPP）的新型小分子，在肿瘤学等领域成功生成高质量先导化合物，显著缩短临床前候选物发现周期，为药物研发提供了全新范式。

　　

在药物研发领域，早期发现阶段始终是制约创新药开发的瓶颈环节。传统筛选方法严重依赖现有化合物库和已知分子骨架，这种"优化已知"而非"发现新药"的模式导致研发成本每9年翻倍，仅半数发现项目能进入临床前研究。面对这一挑战，Variational AI公司开创性地将生成式人工智能技术引入药物发现流程，其研发的Enki平台正推动着小分子药物发现范式的根本性变革。

Enki作为专为小分子药物发现设计的生成式AI基础模型，通过深度学习数百万个包含分子结构、生物活性数据和700多个药物靶点特性的数据点，掌握了优秀药物分子的核心特征。与传统筛选方法不同，该平台能够根据明确的临床前靶点产品特征（Target Product Profile, TPP），直接生成兼具新颖性、多样性和可合成性的分子结构，实现从"筛选"到"生成"的范式转变。

技术方法方面，研究团队主要采用生成式AI基础模型架构，整合多参数优化算法和活性学习（Active Learning）策略。模型训练数据涵盖临床前TPP定义的效力（potency）、选择性（selectivity）、药代动力学（PK）/吸收、分布、代谢和排泄（ADME）等关键参数，通过与行业合作伙伴（包括Rakovina Therapeutics、Merck等）的真实项目数据验证平台性能。

研究结果显示，Enki平台在多个关键环节取得突破性进展：

新型先导化合物生成

平台能够突破传统实验方法的局限，生成具有首创（first-in-class）和最佳（best-in-class）潜力的分子结构。在肿瘤学领域的应用中，成功为Rakovina Therapeutics发现具有脑渗透性的共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白（ATR）抑制剂，证明其探索未知化学空间的能力。

多参数先导化合物优化

Enki展现出同时优化多个目标参数的能力，在保持固定分子骨架和特定约束条件下，快速改善化合物的综合特性谱。与Merck、ImmVue Therapeutics等企业的合作项目表明，平台在未进行先导化合物优化前即可持续生成高质量（活性达亚微摩尔级别，sub-μM）的先导分子。

迭代效率提升

通过活性学习策略，平台显著减少设计-合成-测试-分析（design-make-test-analyze）循环次数。实际项目数据显示，与传统方法相比，Enki帮助研究团队用更少的迭代周期获得更大进展，加速临床前候选物的确定进程。

研究结论表明，Enki平台通过生成式AI技术重新定义了药物发现的单元经济学。该平台不仅克服了传统筛选和基于结构设计的局限性，使药物开发者能够快速探索未知化学空间，更重要的是显著降低了早期研发项目的风险。每季度更新的平台版本持续提供最先进的生成式药物设计能力，无论针对复杂靶点的新项目还是先导化合物优化挑战，都能提供超越传统方法界限的创新化学解决方案。这项发表于《Biopharma Dealmakers》的研究，为加速创新疗法开发提供了切实可行的技术路径，有望更快地满足患者对新型治疗药物的迫切需求。