镉暴露对食管鳞癌患者生活质量影响的纵向研究：来自中国南方的6.5年随访证据

《Scientific Reports》：A longitudinal study on the impact of cadmium exposure on quality of life in esophageal squamous cell carcinoma patients in Southern China

本研究针对环境重金属暴露对癌症患者生存质量影响的研究空白，通过前瞻性队列设计，探讨了血浆镉(Cd)水平对食管鳞状细胞癌(ESCC)患者健康相关生活质量(HRQoL)的纵向影响。研究发现，较高的镉暴露会显著加速患者情绪功能、进食问题、吞咽呛咳及味觉障碍等多个关键生活质量的恶化进程，为癌症患者的综合管理提供了新的环境暴露风险视角。

　　

食管癌是全球范围内严重的健康威胁，而中国更是食管鳞状细胞癌(ESCC)的高发地区。尽管近年来诊疗技术不断进步，患者的生存时间有所延长，但疾病本身及其治疗过程带来的吞咽困难、体重下降、胸痛等症状，严重损害着患者的生理功能和精神状态。在关注生存率的同时，如何改善癌症患者的健康相关生活质量(HRQoL)已成为临床实践中的重要课题。

另一方面，环境中的有毒重金属，如镉(Cd)，因其在人体内具有极长的生物半衰期而备受关注。镉广泛存在于烟草、受污染的食物和某些职业环境中，不仅是多种癌症的已知风险因素，还与癌症患者的不良预后相关。更有研究表明，镉暴露可能引发抑郁症状、认知功能下降等神经系统问题。这些发现提示，镉的毒性作用可能广泛影响个体的身心健康及其主观健康感受。然而，一个关键的科学问题尚未被探索：反映长期暴露的内源性镉负荷，是否会影响癌症患者生活质量的纵向变化轨迹？特别是在ESCC这类症状负担沉重的癌症中，镉暴露是否会加速患者生活质量的恶化？

为了回答这一问题，由福建医科大学等单位的研究人员牵头，在《Scientific Reports》上发表了一项为期6.5年的前瞻性队列研究。该研究首次将环境暴露因素与癌症患者的生活质量结局直接关联，旨在阐明血浆镉水平对ESCC患者HRQoL纵向轨迹的影响。

研究人员开展了一项前瞻性队列研究，招募了414名新诊断的ESCC患者，随访至2021年9月1日，中位随访时间达6.5年。研究的关键技术方法包括：使用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)检测患者入院时空腹血浆中的镉浓度；采用国际公认的欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷(EORTC QLQ-C30)和食管癌特异性模块(EORTC QLQ-OES18)系统评估患者的HRQoL，并在基线后定期随访；应用时间至恶化(TTD)模型，以10分作为最小临床重要差异(MCID)，来量化生活质量指标的恶化时间；使用Cox比例风险回归模型分析镉暴露水平（按三分位数分组）与HRQoL恶化风险之间的关联，并调整了年龄、性别、肿瘤位置、TNM分期、治疗方式等多种潜在混杂因素。

3.1 患者 demographic 与临床特征

研究纳入的414名ESCC患者中，男性占74.4%。除性别在不同镉水平组间分布有差异外，年龄、肿瘤位置、TNM分期、治疗方式等基线特征在各组间均衡分布。这表明研究队列具有较好的可比性。按血浆镉浓度分为低水平组(<0.08 μg/L)、中水平组(0.08-0.31 μg/L)和高水平组(>0.31 μg/L)。

3.2 基线HRQoL评分与TTD事件

基线评估显示，患者的总体健康状态评分相对较低，社会功能和情绪功能受损，并伴有明显的疲劳症状。在食管癌特异性症状中，吞咽呛咳、吞咽困难、吞咽疼痛和进食问题的评分最高。在随访期间，共有214名患者死亡。与低镉水平组相比，中、高镉水平组患者在情绪功能、进食问题和吞咽呛咳等领域的恶化事件发生率显著更高。

3.3 血浆镉水平对ESCC患者生活质量的影响

多因素Cox回归分析显示，在调整了年龄、性别、肿瘤位置、临床/病理分期和治疗方式后，较高的血浆镉水平与多个HRQoL领域的恶化风险增加显著相关。具体而言：

• •
  情绪功能恶化风险增加：中水平组 vs. 低水平组，风险比(HR)=1.466。
• •
  进食问题恶化风险增加：高水平组 vs. 低水平组，HR=1.440。
• •
  吞咽呛咳恶化风险增加：中水平组和高水平组 vs. 低水平组，HR分别为1.477和1.637。
• •
  味觉障碍恶化风险增加：高水平组 vs. 低水平组，HR=1.525。
  此外，在初步分析中，吞咽疼痛和吞咽唾液困难也与高镉水平相关，但其关联在后续的Bootstrap重采样分析中稳定性较差。

3.4 敏感性分析

为了评估结果的稳健性，研究人员进行了两项重要的敏感性分析。首先，在拥有完整数据的388名患者子集中，进一步调整了吸烟状况、饮酒和社会经济地位等生活方式因素，结果显示主要关联依然存在，证实了研究发现的稳健性。其次，使用Bootstrap重采样（1000次重复）验证了风险估计的稳定性，情绪功能、进食问题、吞咽呛咳和味觉障碍这四个领域的关联最为稳定。

研究的讨论部分提出了一个双路径模型来解释镉暴露导致生活质量恶化的机制。一方面，镉是明确的致癌物，可通过诱导氧化应激、干扰DNA损伤修复、抑制细胞凋亡等多种机制促进肿瘤进展，这无疑会直接加重患者的症状负担。另一方面，镉还可能通过直接的毒性作用影响生理功能，独立于肿瘤负荷。例如，镉诱导的氧化应激可能导致神经损伤，影响食管局部感觉神经功能，破坏吞咽所需的协调神经肌肉活动，从而增加呛咳风险。对于味觉障碍和进食问题，镉暴露引发的全身性炎症和免疫失调，以及其对锌等必需微量元素代谢的干扰（锌对味蕾功能和再生至关重要），可能是潜在的生物学机制。

特别值得关注的是镉暴露与情绪功能恶化的关联。这提示，除了癌症诊断和治疗本身带来的心理痛苦外，镉的毒性可能通过破坏谷胱甘肽通路等机制诱导氧化应激，直接对神经化学环境产生负面影响，从而加剧患者的情绪困扰，形成一种恶性循环。

本研究也存在一些局限性。研究人群局限于中国福建省，限制了结果的普适性，但增强了内部真实性。作为观察性研究，不能完全排除未测量混杂因素（如饮食模式）的影响。如果高镉饮食者因其他原因本身生活质量较差，可能会高估镉的真实效应。此外，血浆镉的测量可能存在随机误差，但这通常会使风险估计偏向零值，意味着本研究报道的风险比可能是真实效应的保守估计。

综上所述，这项开创性的纵向研究提供了令人信服的证据，表明血浆镉水平是ESCC患者生活质量恶化的一个贡献因素，特别是加速了情绪功能、进食问题、吞咽呛咳和味觉障碍等核心症状域的衰退。这不仅将环境重金属暴露与癌症患者的主观生活体验联系起来，拓展了癌症预后研究的维度，也为ESCC的临床综合管理提供了新的视角。未来研究需要在更多样化的人群中进行验证，并采用重复测量设计以更好地揭示暴露与结局的动态关系，同时深入开展机制探索，以明确镉影响生活质量的具体因果通路。这项工作强调了在癌症患者的全程管理中，关注并控制环境重金属暴露可能对提升其整体福祉具有重要价值。