基于高斯定量构效关系、分子对接与密度泛函理论的HDAC3抑制剂计算筛选：针对神经认知性血管性痴呆的药物发现新策略

《Scientific Reports》：Molecular modeling to simulation: insights into Gaussian QSAR, molecular docking, and DFT for identification of HDAC3 inhibitors for neurocognitive vascular dementia

本研究针对血管性痴呆缺乏有效治疗药物的临床难题，通过计算模拟手段开展HDAC3抑制剂筛选研究。团队构建多模型药效团并进行3D-QSAR分析，结合虚拟筛选、分子动力学模拟及DFT计算，从85,084个化合物中鉴定出化合物57402和46381能通过锌离子螯合高效抑制HDAC3。结果显示两个先导化合物结合亲和力（MM/GBSA ΔG分别为-41.92和-37.38 kcal/mol）及稳定性均优于阳性对照RGFP966，且具备良好血脑屏障穿透性。该研究为血管性痴呆的靶向治疗提供了新候选分子。

　　

随着全球人口老龄化加剧，血管性痴呆（Vascular Dementia）已成为仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆类型，预计到2030年全球患者将突破1亿人。这种疾病由脑部血流灌注不足引发神经元退化，导致记忆丧失、判断力下降等一系列认知功能障碍。目前临床上尚无特异性治疗药物，患者长期面临无药可医的困境。近年来表观遗传学研究显示，组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）在神经炎症和认知损伤中起关键作用，其抑制剂能通过激活脑源性神经营养因子（BDNF）通路改善突触可塑性，这为血管性痴呆治疗提供了新思路。

为攻克这一难题，印度理工学院海得拉巴校区与贾达普大学的研究团队在《Scientific Reports》发表最新研究，整合多种计算生物学技术开展HDAC3抑制剂的高通量筛选。研究人员首先利用已知HDAC3抑制剂RGFP966构建药效团模型，通过3D-QSAR分析优化特征参数；接着对ChemDiv数据库中的85,084个化合物进行虚拟筛选，结合分子对接、分子力学/广义波恩表面积（MM/GBSA）自由能计算评估结合亲和力；随后采用密度泛函理论（DFT）分析电子结构特性，并通过500纳秒分子动力学模拟验证复合物稳定性；最后利用SwissADME和pkCSM平台预测药代动力学性质。所有计算均以临床阶段HDAC3抑制剂RGFP966为对照。

多模型药效团开发与验证

通过对比112个已知HDAC3抑制剂，研究团队构建出包含四个特征位点（两个氢键受体A、一个氢键供体D、一个芳香环R）的最佳药效团模型AADR_1。该模型经3D高斯场QSAR验证显示决定系数R²达0.9916，交叉验证系数R²_cv为0.5771。立体场和静电场分析表明，锌结合基团的游离胺（-NH₂）和芳香帽区域的空间构型对活性至关重要。

虚拟筛选与结合亲和力分析

从初始库中筛选出的5,999个化合物经三级分子对接（HTVS→SP→XP）后，获得59个结合能低于-7.0 kcal/mol的候选分子。其中化合物57402和46381的XP对接得分分别为-9.65和-9.36 kcal/mol，显著优于RGFP966（-7.50 kcal/mol）。MM/GBSA自由能计算进一步证实二者结合优势（ΔG分别为-41.92和-37.38 kcal/mol），且库仑相互作用能（ΔG_Coulomb）与氢键贡献值均高于对照。

诱导契合对接验证

柔性对接结果显示，57402和46381能稳定螯合催化锌离子（ZN500），并与HIE172、GLY143等关键残基形成氢键及π-π堆积作用。二者诱导契合对接得分（-819.34至-817.08）均优于RGFP966（-816.62至-813.16），表明其能更好适应活性口袋的构象变化。

DFT量子化学描述符分析

前沿分子轨道能级计算表明，57402的HOMO-LUMO能隙（ΔE=4.96 eV）大于RGFP966（4.05 eV），预示更高化学稳定性。福井函数分析显示57402的羰基碳区域具有显著亲电攻击倾向（Δf=0.82），与锌离子配位能力相符。

分子动力学模拟

500 ns模拟轨迹分析发现，57402-HDAC3复合物的配体RMSD（3.77±1.49 ?）远低于RGFP966复合物（14.82±2.81 ?）。两者均能维持与锌离子的全程配位（100%占有率），而RGFP966在模拟中未出现锌离子相互作用。半径回旋（rGyr）和极性表面积（PSA）参数表明先导化合物具有更优的膜渗透性。

ADMET与合成可行性

类药性分析显示57402和46381均符合利宾斯基五规则（零违规），合成难度评分（2.45-2.70）低于RGFP966（3.03）。二者预测血脑屏障透过率均为阳性，且人体口服吸收率超过89%。

本研究通过多层次计算策略成功筛选出两个新型HDAC3抑制剂，其结合模式稳定性和选择性均优于临床候选化合物RGFP966。值得注意的是，先导化合物独特的尿素结构锌结合基团能实现高效锌离子螯合，而芳香帽区域与HIE172、PHE200等残基的相互作用为选择性抑制提供结构基础。研究不仅证实HDAC3作为血管性痴呆治疗靶点的可行性，更建立了一套整合量子化学与动力学模拟的抑制剂优化流程。这些发现为后续实验验证奠定理论基础，对开发首类血管性痴呆表观遗传治疗药物具有重要指导意义。