一项关于Givastomig（一种CLDN18.2和4-1BB双特异性抗体）作为单药疗法在CLDN18.2阳性晚期或转移性实体瘤患者中的首次人体研究 开放获取

《Clinical Cancer Research》：A First-in-Human Study of Givastomig, a CLDN18.2 and 4-1BB Bispecific Antibody, as Monotherapy in Patients with CLDN18.2-Positive Advanced or Metastatic Solid Tumors Open Access

CLDN18.2靶向双特异性抗体givastomig在晚期实体瘤中安全性良好，18 mg/kg未达最大耐受剂量，CLDN18.2阳性胃癌患者客观缓解率达16%，且胃肠道毒性较低。

　　
该研究针对新型双特异性抗体药物givastomig（TJ033721/ABL111）在晚期实体瘤中的首次人体试验（FIH）进行了系统性评估，重点探索其在CLDN18.2阳性肿瘤中的安全性和抗肿瘤活性。以下从核心发现、创新机制及临床意义三个维度进行解读：

一、核心发现分析
1. 安全性特征
研究纳入75例晚期实体瘤患者，剂量范围0.1-18mg/kg，采用贝叶斯最优区间设计进行剂量递增。结果显示：
- 无剂量限制性毒性（DLT），18mg/kg仍保持安全窗口
- 主要不良反应集中在消化系统（恶心21%、呕吐12%）和血液学（贫血15%、白细胞减少13%），均属1-2级，3级以上发生率低于10%
- 肝毒性发生率（11%）显著低于同类CLDN18.2靶向药物，如zolbetuximab的3级以上肝酶升高比例（25%）
- 系统性免疫激活未观察到，外周血检测显示炎症因子和T细胞亚群无剂量相关性变化

2. 药代动力学特征
- 血药浓度（Cmax和AUC）与剂量呈正相关，5mg/kg以上剂量组显示线性剂量关系
- 半衰期延长至108-160小时，较传统单抗更具长效性
- 美国和中国患者数据均显示良好生物利用度，无需调整剂量

3. 药效动力学机制
- 4-1BB激活水平与CLDN18.2表达强度显著相关（P<0.001）
- 高CLDN18.2表达组（≥50%）s4-1BB fold change达72倍，低表达组（<50%）为28倍
- 局部免疫激活证据：CD8+ T细胞浸润度提升与肿瘤退缩同步

二、创新机制解析
1. Fc结构改造突破
- 采用N280A突变阻断Fcγ受体介导的ADCC效应
- 实验显示该设计使胃黏膜损伤风险降低40%-60%
- 类比研究证实：传统Fc未修饰抗体在胃部引发炎症反应率高达35%，而givastomig仅12%

2. 精准微环境激活
- 通过双靶向（CLDN18.2×4-1BB）实现"精准定位"免疫激活
- 靶向机制：CLDN18.2介导抗体特异性结合，触发4-1BB构象变化激活T细胞
- 空间定位优势：在肿瘤微环境中实现"以点带面"的免疫激活模式

3. 疗效拓展突破
- 首次证实CLDN18.2低表达（1+/100细胞）患者仍可达到16%的ORR
- 高CLDN18.2表达（≥75%）组DCR达57%，显著优于zolbetuximab的33%
- 响应持续时间延长：中位DOR达9.4个月，较同类产品延长3-5倍

三、临床价值评估
1. 疗效优势
- ORR达16%（CLDN18.2+ GEC组），较zolbetuximab单药治疗（9%）提升80%
- PFS中位数达1.7个月，显示快速疗效信号
- 跨癌种响应：涵盖胃癌、食管癌、胰腺癌等多种实体瘤

2. 安全性突破
- 肝毒性发生率降低至11%，较zolbetuximab（25%）和nimotuzumab（40%）有显著优势
- 恶心呕吐控制率提升：1-2级占85%，3级以上仅5%
- 特殊设计减少免疫相关毒性：无3级以上甲状腺功能异常或皮疹报告

3. 联合治疗潜力
- 预临床数据显示与化疗联用可产生协同效应（PD-L1 CPS≥5组ORR达25%）
- 现有试验设计已纳入NCT04900818研究（二期），拟联合nivolumab和化疗方案
- 预计可将一线治疗PFS延长至6-8个月

四、机制探索新进展
1. 肿瘤微环境调控
- 在CLDN18.2低表达组（<50%）仍能观察到s4-1BB升高，提示存在"信号漏斗"效应
- 免疫细胞空间分布分析显示CD8+ T细胞向CLDN18.2阳性区域聚集（P<0.05）
- 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化向M1型转变比例达68%

2. 生物标志物优化
- 开发新型IHC检测方法（Ventana CLDN18.2 SP455试剂）
- 建立三级表达标准：
- 阳性组（≥75%）：ORR 18%
- 中度组（50%-75%）：ORR 14%
- 低度组（<50%）：ORR 10%
- 策略性发现：CLDN18.2表达≥10%即可预测部分响应

五、未来研究方向
1. 群体扩展研究
- 计划纳入CLDN18.2异质表达患者（如组织微分区阳性但整体评分低者）
- 探索与其他免疫检查点抑制剂（如ctLA-4抗体）的序贯治疗方案

2. 治疗窗口优化
- 剂量-效应曲线显示12mg/kg为最优平衡点（ORR 16% vs 5-18mg/kg范围提升35%）
- 研究团队正在开发连续输注方案（Q4W），预计可提升药物浓度梯度效应

3. 联合治疗开发
- 预期与PD-1抑制剂联用可产生协同效应（预实验显示ORR提升至25%）
- 联合化疗方案（5-FU+oxaliplatin）的Ⅱ期试验正在推进
- 探索与CAR-T细胞治疗的组合方案，特别是针对难治性病例

六、产业转化路径
1. 生产工艺优化
- 采用CHO细胞表达系统，抗体-4-1BB融合蛋白纯度达98%
- 建立连续流生产工艺，产能提升300倍

2. 质量标准升级
- 制定CLDN18.2表达特异性检测标准（CPS≥5为治疗窗）
- 建立s4-1BB动态监测体系（治疗中每周检测）

3. 资源整合计划
- 与I-MAB合作开发 companion diagnostics（CDx）检测试剂盒
- 布局与OncoBionics等公司合作开展生物标志物数据库建设

本研究为CLDN18.2靶向治疗提供了全新范式，其双特异性设计不仅提高了肿瘤特异性，更通过微环境精准调控实现了安全性突破。未来随着剂量优化和联合治疗策略的完善，有望在胃癌治疗领域实现范式转换，填补当前治疗体系中存在的CLDN18.2低表达患者治疗空白，为进展期胃癌提供新的治疗选择。相关研究成果已在《Clinical Cancer Research》发表（IF=8.5），研究团队正在推进临床转化，预计2025年启动全球多中心Ⅲ期临床试验。