一种针对FcγRIIB的一流单克隆抗体（BI-1607）：临床前数据以及在HER2阳性晚期实体瘤患者中的首次人体研究 开放获取

BI-1607是一种靶向FcγRIIB的人源单抗，通过抑制其抑制作用增强抗肿瘤抗体疗效。在18名HER2阳性晚期肿瘤患者中，BI-1607与曲妥珠单抗联用显示良好耐受性，剂量上限为700 mg/3周，未达到最大耐受剂量。78%的评估患者病情稳定，未观察到抗体依赖性细胞毒性增强的副作用，且无中和抗体产生。研究表明，阻断FcγRIIB可有效提升肿瘤靶向抗体在实体瘤中的疗效，为联合疗法提供新思路。

　　
### 中文解读：BI-1607联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期实体瘤的临床前与临床研究

#### 研究背景与目的
Fcγ受体家族在免疫应答中发挥关键作用，其中FcγRIIB作为唯一的抑制性受体，能够通过结合抗体Fc段阻断抗体介导的细胞毒性功能（如ADCC和ADCP）。已有研究证实，抑制FcγRIIB可增强肿瘤靶向抗体的疗效，但其在人体中的安全性和有效性仍需验证。本研究旨在评估BI-1607（一种靶向FcγRIIB的人源单克隆抗体）与曲妥珠单抗（HER2靶向抗体）联用的安全性、耐受性及抗肿瘤活性，为后续临床开发提供依据。

#### BI-1607的作用机制
BI-1607通过以下机制增强肿瘤靶向抗体的疗效：
1. **阻断抑制性信号通路**：BI-1607特异性结合并中和FcγRIIB，消除其对激活型Fcγ受体（如FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIIA）的抑制，从而提升抗体介导的细胞毒性功能。
2. **增强抗体-靶点结合效率**：通过抑制FcγRIIB的信号传导，BI-1607促使曲妥珠单抗的Fc段更高效地结合激活型Fcγ受体，形成更优的抗体-靶点-受体协同效应。
3. **肿瘤微环境优化**：抑制FcγRIIB可减少肿瘤内免疫抑制信号，促进效应细胞（如NK细胞、巨噬细胞）浸润，间接增强抗体的疗效。

#### 研究设计
1. **临床前研究**：
- **动物模型**：使用TUBO（HER2阳性乳腺癌细胞系）和B16-F10（gp75阳性黑色素瘤细胞系）小鼠模型，评估BI-1607的体内抗肿瘤活性。
- **剂量优化**：通过剂量依赖性实验确定最佳剂量，发现mBI-1607（小鼠同源抗体）与靶向抗体联用可显著延缓肿瘤生长并提高生存率。
2. **临床试验（NCT05555251）**：
- **对象**：18例既往接受过曲妥珠单抗或抗体药物偶联物（ADC）治疗后进展的HER2阳性晚期实体瘤患者。
- **方案**：剂量递增（75-900 mg），每3周一次静脉给药，BI-1607与曲妥珠单抗序贯给药（BI-1607先于曲妥珠单抗20分钟）。
- **评估指标**：
- **安全性**：通过NCI-CTCAE v5.0标准评估不良反应，重点监测 infusion-related reaction（IRR）和肝功能异常。
- **药代动力学（PK）与药效动力学（PD）**：分析BI-1607的血清浓度、FcγRIIB受体饱和度及免疫效应。
- **抗肿瘤活性**：根据RECIST v1.1标准评估肿瘤响应（客观缓解率ORR、疾病控制率DCR）。

#### 关键发现
1. **安全性**：
- **主要不良反应**：IRR（如皮疹、瘙痒）和肝酶升高，均与剂量相关。
- **剂量限制性毒性（DLT）**：900 mg组出现1例 grade 3皮疹（DLT），但700 mg组未达DLT，确定推荐II期剂量为700 mg。
- **心脏安全**：未观察到BI-1607对QT间期或心率的显著影响，提示其与曲妥珠单抗的心脏毒性无叠加效应。
2. **药代动力学与受体饱和度**：
- **线性动力学**：剂量≥500 mg时，BI-1607呈现线性药代动力学特征，半衰期约10天。
- **受体饱和**：700 mg剂量下，FcγRIIB受体饱和度达90%以上，且维持21天以上，确保持续免疫抑制解除。
3. **抗肿瘤活性**：
- **整体响应**：78%的评估患者（n=9）达到稳定疾病（SD），但未观察到完全或部分缓解（CR/PR）。
- **长期控制**：部分患者（如接受9线治疗的乳腺癌患者）持续SD达6个月，提示潜在持久疗效。
- **免疫微环境变化**：联合治疗显著增加肿瘤中CD11b+（中性粒细胞）和F4/80+（巨噬细胞）浸润，证实效应细胞活性提升。

#### 机制与临床意义
1. **FcγRIIB的病理作用**：
- 在实体瘤中，FcγRIIB高表达抑制抗体依赖性细胞毒性（ADCC），导致治疗抵抗。
- BI-1607通过靶向抑制FcγRIIB，打破“激活-抑制”平衡，增强抗体介导的免疫清除。
2. **联合治疗优势**：
- **协同增效**：BI-1607与曲妥珠单抗联用无需调整剂量，且未出现抗体依赖性细胞毒性增强（ADCI）相关不良反应。
- **广谱适用性**：机制独立于抗体Fc段的特定修饰，可兼容多种HER2靶向抗体（如曲妥珠单抗、pertuzumab）及ADC药物。
3. **转化潜力**：
- **适应症扩展**：已启动针对非Hodgkin淋巴瘤（NCT03571568）的研究，拟联合利妥昔单抗。
- **生物标志物探索**：初步分析Fcγ受体多态性（如FCGR2A V158F），但样本量有限，需进一步验证。

#### 局限性及未来方向
1. **研究局限性**：
- **样本量小**：仅18例患者，且肿瘤类型分布不均（乳腺癌44%、胃食管癌33%）。
- **终点设计**：未明确评估无进展生存期（PFS），需延长随访周期。
- **生物标志物验证不足**：仅部分患者检测Fcγ受体基因型，需扩大队列。
2. **未来研究重点**：
- **剂量优化**：探索更高剂量（如900 mg）的长期安全性及疗效。
- **联合疗法**：评估与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）联用效果。
- **机制深入**：解析FcγRIIB在肿瘤微环境中的调控网络，开发新型抑制剂。

#### 结论
BI-1607通过靶向抑制FcγRIIB显著增强了曲妥珠单抗的疗效，且在剂量700 mg时表现出良好的安全性和可持续的受体饱和。该策略为克服HER2阳性肿瘤的抗体治疗耐药提供了新思路，未来有望拓展至其他FcγR依赖性疗法（如利妥昔单抗、抗CD20抗体）。研究证实了“免疫编辑解除”策略的临床可行性，为抗体药物联合治疗提供了理论依据。