神经精神症状维度与帕金森病风险标志物的关联：基于英国生物样本库的影像遗传学研究

《npj Parkinson's Disease》：The relationship between neuropsychiatric dimensions and markers of Parkinson’s disease risk in the UK Biobank

本研究利用英国生物样本库大数据，通过因子分析识别出抑郁、焦虑、成人应激逆境和酒精物质相关行为(ASRB)四个神经精神维度，发现ASRB维度与黑质铁沉积(GBA1基因突变存在特异性关联，且该维度评分可预测帕金森病(PD)患者认知运动功能的波动性变化，为PD早期风险识别提供了新型神经精神生物标志物。

　　

当谈及帕金森病，人们往往首先想到的是手部震颤、肌肉僵硬等运动症状。然而，在这背后，神经精神症状如抑郁、焦虑等正悄然成为影响患者生活质量的关键因素。更令人惊讶的是，这些精神症状可能比典型的运动障碍早出现数年甚至数十年，成为帕金森病的"前哨信号"。尽管越来越多的研究开始关注这一领域，但神经精神症状与帕金森病发病风险之间的复杂关系仍未完全阐明，特别是成瘾行为、应激反应等维度在帕金森病中的作用尚属未知。

近日发表在《npj Parkinson's Disease》上的研究为我们揭开了这一谜题的面纱。由英国伦敦玛丽女王大学预防神经病学中心的Bahaaeddin Attaallah领衔的研究团队，利用英国生物生物样本库(UK Biobank)这一大规模人群队列，开展了一项创新性研究，旨在揭示神经精神症状维度如何与帕金森病的临床、影像和遗传风险标志物相互关联。

研究人员首先对93,898名健康对照、696名帕金森病患者和6,560名脑血管疾病(CVD)患者的精神健康问卷数据进行了因子分析，成功提取出四个核心神经精神维度：抑郁、焦虑、成人应激逆境和酒精物质相关行为(ASRB)。令人意外的是，这些维度在不同人群中表现出高度一致性，说明它们代表了跨诊断的稳定心理建构。

研究发现，帕金森病患者的抑郁维度评分显著高于健康对照和脑血管疾病患者，且这种差异在诊断前数年就已显现，并随疾病进展持续加重。相比之下，ASRB维度呈现出截然不同的模式：帕金森病患者的ASRB评分显著低于其他两组，且随年龄增长持续下降。这一发现挑战了传统观点，因为既往研究多关注帕金森病患者中冲动控制障碍的高发生率，而本研究提示从人群层面看，帕金森病患者的酒精和物质使用行为反而较少。

为探究这些行为变化背后的神经基础，研究团队进一步分析了脑影像数据。结果发现，ASRB维度与多个皮层下脑区的结构改变密切相关。较高的ASRB评分与较小的丘脑、海马、苍白球、壳核和伏隔核体积相关，同时在壳核和黑质区域观察到定量磁化率成像(QSM)值的增加，提示铁沉积异常。尤为重要的是，黑质QSM值的升高是帕金森病的特征性改变，而本研究首次将其与ASRB维度联系起来。

遗传分析揭示了更为深入的机制。GBA1基因（帕金森病的重要风险基因）携带状态与ASRB维度存在显著的年龄交互效应：携带者在成年早期（50多岁）ASRB评分较高，但随年龄增长迅速下降；而非携带者则保持相对稳定。这一模式可能部分解释了老年帕金森患者中观察到的低ASRB评分现象。相比之下，APOE ε4（阿尔茨海默病主要风险基因）与任何神经精神维度均无显著关联，说明GBA1的相关性具有帕金森病特异性。

最令人瞩目的发现来自ASRB维度与帕金森病临床特征的动态关系分析。研究发现，诊断前ASRB评分较高的帕金森病患者表现出更明显的执行功能随年龄下降的趋势，但诊断后这一趋势发生逆转，出现一定程度的改善。类似的模式也出现在握力变化中：诊断前握力下降，诊断后高ASRB评分患者改善更明显，提示这类患者可能对治疗干预更为敏感。

本研究采用了多项关键技术方法：基于英国生物样本库的93,898名健康对照、696名帕金森病患者和6,560名脑血管疾病患者队列；通过因子分析从17项神经精神测量指标中提取四个核心维度；利用T1加权像、定量磁化率成像(QSM)和T2*成像分析皮层下脑区结构；考察GBA1和APOE ε4基因型与神经精神维度的关联；采用验证性因子分析评估执行功能，并分析握力和运动症状的纵向变化。

神经精神维度的轨迹分析

通过比较帕金森病、脑血管疾病和健康对照组的因子评分随时间的变化，发现抑郁维度评分在帕金森病患者中显著升高，而ASRB维度评分持续较低，这些差异在诊断前数年就已存在。

皮层下神经影像相关分析

ASRB维度评分与多个皮层下脑区的体积减少和磁化率值增加相关，特别是在黑质区域，提示铁沉积异常可能与成瘾相关行为的神经基础有关。

遗传关联分析

GBA1基因携带状态与ASRB维度存在年龄交互效应，携带者在成年早期评分较高但随年龄增长迅速下降，而非携带者保持稳定，表明GBA1变异影响与帕金森病相关的神经精神轨迹。

ASRB对临床特征的影响

ASRB维度评分较高的帕金森病患者在执行功能和握力方面表现出诊断前的加速下降和诊断后的改善趋势，说明该维度可预测帕金森病患者的临床进程和治疗反应。

本研究通过多维度数据整合，揭示了神经精神症状与帕金森病风险之间的复杂联系。特别值得注意的是，ASRB维度作为一个看似与帕金森病风险负相关的因素，实则与疾病的关键病理特征（黑质铁沉积）和遗传风险（GBA1）存在内在联系，且能预测临床进程的波动性。这些发现不仅为理解帕金森病的神经精神症状提供了新视角，更重要的是提出了神经精神特征作为早期识别帕金森病风险人群的潜在生物标志物。未来研究需要进一步探索这些神经精神维度在疾病预防和早期干预中的应用价值，特别是在GBA1携带者等高风险人群中的预警作用。