唑尼沙胺对路易体病前驱期疾病修饰作用的II期随机对照试验研究

《npj Parkinson's Disease》：Phase II pilot randomized trial of zonisamide for disease modification in prodromal Lewy body disease

本研究针对路易体病(LBD)前驱期缺乏有效疾病修饰疗法的临床难题，开展了唑尼沙胺(50-100 mg/天)干预的II期随机双盲试验。通过对29名具有≥2项前驱症状且DaT-SPECT或心脏MIBG异常的高危人群进行96周干预，发现唑尼沙胺虽未显著改善DaT-SPECT特异性结合率等主要指标，但提示可能延缓临床转化（安慰剂组2例发展为帕金森病而唑尼沙胺组无转化）。研究为前驱期LBD的疾病修饰试验提供了重要方法学借鉴。

　　

在神经退行性疾病研究领域，路易体病(Lewy body disease, LBD)作为一种进行性神经系统疾病，涵盖了帕金森病(Parkinson's disease, PD)和路易体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)两种主要亚型。这类疾病的病理特征为α-突触核蛋白异常聚集形成路易体，导致多巴胺能神经元逐渐丧失。令人困扰的是，当患者出现典型运动症状（如震颤、强直）或认知障碍时，神经退行性变往往已进展到不可逆阶段。研究表明，在临床发病前10-20年，患者就可能出现便秘、快速眼动睡眠行为障碍(REM sleep behavior disorder, RBD)和嗅觉减退等前驱症状，这为早期干预提供了宝贵的时间窗口。

名古屋-高山前驱期路易体病研究(Nagoya-Takayama preclinical/prodromal Lewy body disease, NaT-PROBE)队列数据显示，约5.7%的50岁以上健康老年人存在至少两项前驱症状。更值得注意的是，其中约三分之一的高危个体已出现多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描(dopamine transporter single-photon emission computed tomography, DaT-SPECT)或心脏间碘苄胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG)显像异常，同时血浆神经丝轻链(neurofilament light chain, NfL)水平也显著升高，这些生物标志物异常提示神经退行性变已在悄无声息地进行。

面对这一挑战，研究人员将目光投向了唑尼沙胺——一种已在日本获批用于PD和DLB症状治疗的多功能药物。除了已知的对运动症状的改善作用，临床前研究显示唑尼沙胺具有调节多巴胺周转、诱导神经营养因子表达、抑制氧化应激和细胞凋亡等多种潜在神经保护机制。一项回顾性研究甚至发现，早期PD患者联合使用唑尼沙胺可延缓DaT-SPECT特异性结合率(specific binding ratio, SBR)的下降，并减少剂末现象和异动症的发生。这些发现促使研究团队思考：能否在前驱期这一更早阶段使用唑尼沙胺，真正实现疾病修饰效果？

为此，研究团队设计了名为NaT-PROBEi的II期随机、双盲、安慰剂对照试验，这是首批针对LBD前驱期的干预研究之一。试验纳入50-80岁具有≥2项前驱症状且DaT-SPECT或心脏MIBG异常的高危个体，排除已确诊PD或DLB的患者。29名合格参与者按1:1比例随机接受唑尼沙胺(50-100 mg/天)或安慰剂治疗96周。

主要技术方法包括：通过多中心招募建立高危人群队列，采用随机双盲安慰剂对照设计，使用DaT-SPECT SBR变化作为主要终点，结合心脏MIBG显像、运动障碍学会统一帕金森病评定量表(Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale, MDS-UPDRS)、日本版蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment-Japanese version, MoCA-J)等多维度评估工具，通过混合效应模型重复测量(mixed-effects models for repeated measures, MMRM)进行统计分析。

主要结果

主要终点分析显示，从基线到96周，唑尼沙胺组和安慰剂组的DaT-SPECT SBR变化无显著差异（组间差异0.072，95%置信区间-0.565至0.709，p=0.817）。两组SBR均呈现轻微下降趋势（唑尼沙胺组-0.311，安慰剂组-0.383），但下降幅度远低于预期。

次要结果

影像学生物标志物方面，心脏MIBG早期和延迟相H/M比值、洗脱率等参数在两组间均无显著差异。运动功能评估中，MDS-UPDRS III部分（运动症状评估）变化相似。认知功能方面，MoCA-J评分、Stroop测试、连线测试等认知指标也未显示组间差异。

然而，非运动症状评估出现了令人关注的结果：唑尼沙胺组在MDS-UPDRS I部分（非运动症状体验）、贝克抑郁量表第二版(Beck Depression Inventory-Second Edition, BDI-II)和帕金森病问卷39总结指数(Parkinson's Disease Questionnaire-39 summary index, PDQ-39)上的恶化程度显著大于安慰剂组。血浆NfL水平在唑尼沙胺组有更大升高趋势，但差异未达统计学意义。

临床转化方面，安慰剂组有2名参与者（13.3%）在双盲期间发展为PD，而唑尼沙胺组无转化病例，但这一差异无统计学意义（p=0.483）。

安全性结果

安全性分析显示，唑尼沙胺组治疗相关不良事件发生率为53.3%，与安慰剂组（46.7%）无显著差异。最常见的不良事件包括嗜睡（40.0%）、疲劳（13.3%）、食欲下降（6.7%）和便秘（6.7%）。严重不良事件在唑尼沙胺组更常见（33.3% vs 0%，p=0.042），其中肾结石和青光眼加重可能与药物相关。

研究讨论指出，DaT-SPECT SBR下降幅度低于预期可能与研究人群特征有关——大多数参与者仅有MIBG异常而非DaT-SPECT缺损。既往研究表明，无DaT-SPECT缺损的个体随时间推移的DaT结合变化极小。这与唑尼沙胺在已确诊PD患者中显示出的显著延缓DaT-SPECT下降效果形成对比，提示治疗反应可能因疾病阶段而异。

非运动症状的恶化可能与药物不良反应相关，特别是嗜睡等副作用可能导致生活质量下降和评估偏差。尽管临床转化率无统计学差异，但安慰剂组出现转化而唑尼沙胺组无转化的现象值得关注。唑尼沙胺对单胺氧化酶B的弱抑制作用和多巴胺传递的增强作用可能产生部分症状缓解效果，延缓临床诊断而非真正改变疾病进程。

这项研究为前驱期LBD试验设计提供了重要启示：DaT-SPECT SBR在前驱期可能非线性下降，而是在临床转化前后出现加速；DaT-SPECT测量变异性较大，小样本中难以检测有临床意义的变化；针对前驱期人群的试验需要更精准的预后模型，整合生物标志物自然史数据，实现参与者分层和富集。

本研究发表于《npj Parkinson's Disease》，虽然未能证实唑尼沙胺在前驱期LBD中的明确疾病修饰作用，但作为这一领域的开创性探索，为未来神经退行性疾病早期干预试验提供了宝贵的方法学经验。研究强调了前驱期试验设计的特殊性，包括人群选择、观察时长和敏感标志物开发的重要性，为最终实现神经退行性疾病的早期有效干预迈出了重要一步。