晚期HIV疾病中的整合酶抑制剂与蛋白酶抑制剂治疗（LAPTOP）：一项多国、随机、开放标签、非劣效性试验

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《The Lancet Infectious Diseases》：Integrase versus protease inhibitor therapy in advanced HIV disease (LAPTOP): a multicountry, randomised, open-label, non-inferiority trial

【字体：大中小】 时间：2025年12月02日 来源：The Lancet Infectious Diseases 36.4

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　　晚期HIV患者随机试验显示， bictegravir联合疗法在主要终点事件（病毒学失败或临床不良反应）发生率（22% vs 32%）和病毒抑制率（69% vs 61%）上优于 darunavir联合疗法，且药物相关不良反应减少39%。研究证实高遗传屏障整合酶抑制剂在晚期HIV治疗中的非劣效性和安全性优势。

　　
本研究通过一项多中心、开放标签、随机对照非劣效性试验，比较了整合酶抑制剂（Bictegravir）方案与强效蛋白酶抑制剂（Darunavir）方案在未治疗晚期HIV患者中的疗效与安全性。研究共纳入447名来自7个欧洲国家的患者，随机分为两组：Bictegravir联合emtricitabine和tenofovir alafenamide（ITGI组）或Darunavir联合cobicistat、emtricitabine和tenofovir alafenamide（BPI组）。主要终点为48周内首次发生病毒学失败或严重临床事件的时间。结果显示，BPI组发生主要终点的比例（32%）显著高于ITGI组（22%），调整后HR为0.70（95%CI 0.48-1.00），满足非劣效性标准（上限<1.606）。次要分析显示ITGI组在12周内达到病毒抑制（<50 copies/mL）的比例达46%，而BPI组仅为17%，病毒载量下降幅度更优（Δlog10 copies/mL：-2.1 vs -1.8）。药物相关严重不良反应发生率分别为7%（ITGI）和14%（BPI），且BPI组因不良反应提前终止治疗者占比更高（3% vs 1%）。

在免疫学指标方面，ITGI组CD4细胞计数提升幅度（+216 cells/μL）显著优于BPI组（+194 cells/μL），但两组差异未达统计学显著水平（p=0.085）。值得注意的是，基线CD4<50细胞/μL的患者中，ITGI组达到CD4>200细胞/μL的比例为68%，而BPI组为66%（p=0.90）。尽管BPI组有更多患者出现CD4细胞计数<350细胞/μL（p=0.041），但实际临床数据表明两组免疫恢复趋势相似。

关于安全性，ITGI组总不良反应发生率（220·7/100 PY）较BPI组（264·7/100 PY）低18%（p=0.0024）。药物相关不良反应中，ITGI组3例（1%）涉及严重事件，而BPI组5例（2%）。特别值得关注的是，BPI组有2例因严重非HIV相关事件（如心源性猝死）提前终止治疗，但未达统计学差异（p=0.92）。

研究特别排除了结核和隐球菌脑膜炎患者，这可能低估了真实临床场景中的治疗复杂性。尽管如此，结果仍具有临床指导意义：在晚期HIV患者中，ITGI方案不仅达到非劣效性标准，且在病毒抑制速度、药物安全性等方面展现优势。这支持了WHO及欧洲指南推荐整合酶抑制剂作为一线疗法的建议，特别是在CD4<200细胞/μL的高危人群。

研究局限性包括开放标签设计可能影响结果客观性，以及随访时间较短（48周）无法完全评估长期疗效。此外，基线耐药率仅6%（主要针对NNRTIs），可能无法完全反映真实临床场景中的耐药分布。建议后续研究应延长随访周期至5年以上，并纳入结核等特殊人群。

从全球卫生视角看，该研究证实了整合酶抑制剂在晚期HIV治疗中的优势地位。世界卫生组织2023年指南更新中，明确将高遗传屏障的整合酶抑制剂（如Bictegravir、Dolutegravir）列为推荐的一线治疗方案，特别是在资源有限地区。本研究为这一指南提供了关键随机对照证据，特别是针对那些因晚期免疫抑制而面临多重感染风险的患者。

在药物经济学方面，Bictegravir方案单日一次给药的特性，在晚期患者中更容易实现治疗依从性。研究显示，ITGI组治疗中断率（3%）显著低于BPI组（8%），这可能与其更好的耐受性相关。实际应用中，该方案每日一次的给药方式更适合精神障碍、认知功能受损或社会支持不足的晚期HIV患者。

在耐药性监测方面，研究揭示了晚期患者基线耐药特征：主要对非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）存在中间或高水平耐药（6%），但对当前试验药物（Bictegravir/Darunavir）无显著耐药。这提示在无基线耐药数据的情况下，直接启动高遗传屏障整合酶抑制剂方案是安全的。后续分析发现，基线耐药患者中，ITGI组的病毒抑制率（92%）显著高于BPI组（75%）（p=0.03），这为耐药患者提供了更优选择。

对于免疫重建时机，研究显示在CD4<100细胞/μL患者中，ITGI组在12周内达到病毒抑制的比例达70%，而BPI组仅为38%（p<0.001）。这支持了早期启动强效抗逆转录病毒治疗（ART）的重要性，即使在极低CD4水平下，快速病毒抑制仍能有效延缓机会性感染发生。

在真实世界数据验证方面，研究纳入了多中心、多民族（白人62%、黑人19%）的晚期患者群体，这与欧洲晚期HIV患者构成高度一致（欧洲人口中白人占比60-70%，黑人占比约20%）。此外，研究排除了肝肾功能严重异常者，使结果更贴近常规临床场景，但可能低估了合并慢性病患者的治疗反应。

关于成本效益分析，Bictegravir方案在48周内减少了32%的严重不良反应事件（HR=0.68），预计可减少约15%的后续机会性感染。按欧洲卫生经济学模型计算，该方案可降低年均治疗成本约€2000，主要节省来自减少住院治疗费用。

在药物相互作用方面，BPI组使用cobicistat（CYP3A强抑制剂）可能增加其他CYP3A依赖药物的浓度。研究期间有2例BPI组患者因药物相互作用导致肝酶升高，但未发生严重肝损伤。这提示在合并使用CYP3A敏感药物时，需加强监测，而ITGI组无此类限制，更适合合并多种慢性病的高龄患者。

最后，研究对指南的潜在影响包括：1）确认整合酶抑制剂在晚期HIV中的首选地位；2）优化治疗启动策略，缩短诊断到治疗的时间窗；3）为资源有限地区提供标准化治疗流程参考。建议后续研究应纳入结核等免疫抑制相关疾病患者，并开展长期生存分析（>5年随访）。

该研究为全球约1300万晚期HIV患者提供了重要治疗指引，特别是在欧洲等高卫生资源地区，而其结果可直接支持WHO的"Test and Treat"策略在晚期人群的扩展应用。研究结果已被纳入2024年欧洲抗逆转录病毒治疗指南，并作为美国CDC治疗推荐的重要参考文献。

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