一滴液体中的癌症：2025年世界肺癌大会（WCLC）上的液体活检技术亮点

《The Journal of Liquid Biopsy》：Cancer in a Drop: Liquid Biopsy Highlights from the World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2025

液体活检在肺癌早筛、MRD监测、耐药分析及SCLC治疗中的应用取得进展，包括 proteomic biomarkers、ctDNA清除预测疗效、低通WGS追踪克隆演化、CSF和BAL多组学分析等新方法，需解决技术标准化和临床转化问题。

　　
液活检技术在肺癌精准诊疗中的多维度突破与临床转化路径

一、早期筛查与诊断革新
近年来，基于血液的蛋白质组学检测技术展现出革命性潜力。国际多中心研究覆盖147万非吸烟人群，发现CEACAM5和CEACAM6两个血液标志物与肺癌风险存在显著关联，尤其在东亚地区呈现更高发病趋势。这一发现为肺癌高危人群的早期筛查提供了分子层面的生物学依据。

在肺结节诊断领域，多组学整合分析取得突破性进展。通过融合临床影像特征（如CT影像的结节大小、形态学特征）与血液蛋白谱数据，机器学习模型将肺结节良恶性鉴别准确率提升至87%的AUC值。值得注意的是，韩国学者开发的DNA甲基化双标记检测体系，在支气管灌洗液样本中展现出78.5%的鉴别效能，为介入性诊断提供了新思路。

二、新辅助与术后精准监测体系
针对可切除性非小细胞肺癌（NSCLC），肿瘤特异性全基因组测序（WGS）技术开创了MRD（最小残留疾病）动态监测的新纪元。临床数据显示，采用5,000个变异位点靶向的WGS检测方法，可将早期术后患者MRD检出率提升至38%，其中检出阳性组患者的复发风险较阴性组增加5.7倍（HR=5.7，p=0.045）。特别值得关注的是，奥希替尼新辅助治疗中，血浆ctDNA清除率与组织病理完全缓解率（pCR）呈显著正相关，为围手术期精准干预提供了分子时钟。

三、转移性肺癌的动态监测范式
在晚期NSCLC治疗监测领域，ctDNA的时空演变规律揭示出治疗耐药的分子轨迹。Nicos团队通过低通测序技术捕捉到，免疫治疗应答者存在快速亚克隆扩增现象，而耐药组则呈现渐进式克隆多样性丧失。这一发现解释了为何部分患者对免疫治疗产生"免疫逃逸"现象，为动态调整治疗方案提供了分子证据。

针对MET扩增型NSCLC，临床研究证实ctDNA清除速度与治疗应答存在剂量效应关系。在SAVANNAH试验中，基线ctDNA阳性患者的中位PFS仅为5.7个月，而阴性组患者生存期显著延长。特别值得关注的是，达拉非尼联合曲美替尼组MET扩增率下降幅度达67%（3.4% vs 13.1%），这一发现为开发靶向耐药克服策略提供了新靶点。

四、小细胞肺癌的诊疗范式革新
小细胞肺癌（SCLC） traditionally缺乏有效的血液生物标志物，但最新研究揭示ctDNA动态监测可突破这一瓶颈。Xu团队在13例广泛期SCLC患者中发现，基线ctDNA水平与治疗敏感性呈负相关，且CTDNA清除速度较影像学进展提前2个月。这种超敏检测技术对早期预测疾病进展（灵敏度达100%）和指导巩固治疗具有重要临床价值。

五、耐药机制与治疗选择的分子导航
基于ctDNA的实时监测正在重塑肺癌治疗决策模式。在BRIGHTSTAR研究中，ALK融合阳性患者基线ctDNA阳性者中位PFS达28个月，显著优于阴性组（未达到）。这种分子分层的价值在SHERLOCK试验中同样得到验证，KRAS G12C突变患者的ctDNA清除率与PFS呈强相关性（HR=1.09，p=0.013）。

六、代谢组学与液体活检的协同创新
NADIM II试验开创性地将代谢组学与液体活检结合，发现血浆组胺和4-氨基丁酸水平可作为化疗-免疫联合治疗的有效预测指标。在nivolumab组中，代谢标志物阳性患者的pCR率提升至68%，且OS延长达23个月。这种多组学整合策略为治疗反应预测提供了新的维度。

七、挑战与未来方向
当前研究仍面临三大核心挑战：其一，检测灵敏度与成本效益的平衡问题，现有WGS技术仍存在检测盲区；其二，动态监测的时间窗优化，需建立标准化随访间隔；其三，跨平台数据整合的标准化流程缺失。未来发展方向应聚焦于：
1. 开发便携式ctDNA检测设备，降低医疗成本
2. 建立液体活检与影像组学的多模态融合平台
3. 推动基于真实世界数据的循证医学验证体系
4. 完善生物标志物在不同亚型的普适性验证

八、临床转化路径
根据WCLC 2025最新共识，建议分阶段推进液活检临床应用：
- 早期筛查阶段：建立多中心蛋白质组学数据库，开发标准化筛查流程
-围手术期管理：将ctDNA清除率纳入预后评估体系，指导辅助治疗决策
- 主体治疗阶段：建立ctDNA动态监测的标准化时间节点（如治疗周期4、8、12周）
- 耐药预警系统：开发基于机器学习的耐药模式预测模型
- 复发预警体系：建立ctDNA预警阈值与影像学确认的衔接机制

九、伦理与可及性考量
研究团队特别指出，需建立液体活检的伦理审查框架，重点解决生物样本数据共享、检测结果知情权、隐私保护等问题。同时应关注发展中国家医疗资源不足的现状，开发低成本检测方案（如微流控芯片技术），确保技术普惠性。

当前研究证实，液活检技术已从辅助诊断工具发展为贯穿肺癌全周期的精准医疗中枢。未来需通过多中心前瞻性研究（如全球协作的LungCohort 2.0计划）进一步验证临床获益，同时推动检测设备的小型化、检测流程的标准化和解读系统的智能化升级。随着ctDNA动态监测网络与人工智能算法的深度融合，肺癌的个体化诊疗将进入"分子时钟"时代，为患者提供从预防到治愈的全周期健康管理方案。