低剂量阿司匹林与安慰剂作为双相情感障碍的附加治疗手段并无显著差异——一项随机对照试验（A-Bipolar RCT）的结果

《Acta Psychiatrica Scandinavica》：No Effect of Low-Dose Aspirin Versus Placebo as Add-On Treatment in Bipolar Disorder—Results From a Randomised Controlled Trial (the A-Bipolar RCT)

临床研究显示，低剂量阿司匹林（LDA）作为双相情感障碍（BD）新发患者的附加治疗，未在6个月随访中改善情绪波动（MI）、活动波动（AI）或抑郁症状等主要及次要结局，依从性通过血清血栓烷B2验证。研究局限性包括样本为新诊断且症状较轻的患者，可能影响推广性。

　　
本研究针对双相情感障碍（BD）早期患者进行了低剂量阿司匹林（LDA）的随机对照试验（RCT），旨在评估其是否能改善情绪波动、活动波动及抑郁症状。以下是核心内容的解读：

### 研究背景与科学依据
双相情感障碍以情绪和活动节律的显著波动为特征，临床治疗存在挑战。近年研究发现，BD患者存在免疫炎症功能障碍，而低剂量阿司匹林作为抗炎药物，已在抑郁症等精神疾病中显示出潜在疗效。前期 pharmacoepidemiology（药物流行病学）和 Meta 分析显示，LDA可能通过抑制炎症反应改善抑郁症状（SMD=-0.71, p=0.04）。然而，这些证据存在临床异质性高、样本量不足等问题，需要通过严谨的 RCT 验证。

### 研究设计与执行
1. **试验类型**：采用平行组、三盲、优效性 RCT，招募对象为 Capital Region of Denmark 的 BD 新发患者（确诊≤2年）。
2. **样本量**：基于前期样本量计算（需纳入250例），最终纳入250例患者（LDA组125人，安慰剂组125人），失访率18%（主要因评估任务繁重）。
3. **关键干预**：在标准治疗基础上，LDA组每日服用150mg阿司匹林，对照组服用心血管安全的安慰剂。通过血清血栓素B2（TXB2）水平验证用药依从性。
4. **评估体系**：
- **主要结局**：基于 RMSSD（根均方 successive differences）算法计算的月度情绪波动（MI）
- **次要结局**：活动波动（AI，同样采用 RMSSD）、汉密尔顿抑郁量表-6项（HDRS-6）
- ** tertiary Outcomes**：包含 Young Mania Rating Scale（YMRS）评分、功能评估（FAST）、睡眠质量（PSQI）、认知筛查（SCIP）等14项指标
5. **随访安排**：3/6个月随访（核心数据采集），部分患者延长至12个月观察长期效应。

### 关键发现
1. **主要终点无差异**：
- LDA组平均情绪波动（MI）为0.49，安慰剂组0.47（ETD=0.022，95%CI=-0.056~0.10，p=0.58）
- 6个月时抑郁症状（HDRS-6）反而出现恶化（ETD=1.195，p=0.016），但12个月时转为改善（ETD=-0.882，p=0.266）

2. **亚组分析启示**：
- 基线 YMRS≥14 的患者中，LDA组AI改善幅度达1.35（安慰剂组1.26）
- 男性患者中HDRS-6评分下降2.61分（p=0.084）
- 6个月时HDRS-6评分与基线情绪波动存在显著正相关（r=0.371）

3. **安全性数据**：
- 总不良反应率8.8%（LDA组7.2%，安慰剂组4.0%）
- 主要 GI 相关不良反应（腹痛、恶心）两组发生率相近（LDA组4.0% vs 安慰剂组3.2%）
- 记录1例严重不良反应（疑似脑出血，发生在未用药组）

### 理论机制与临床实践反思
1. **炎症假说的局限性**：
- 尽管BD与IL-6、TNF-α等促炎因子升高相关，但本试验未检测生物标志物水平，可能影响疗效判断
- 发现HRDS-6评分在6个月时出现异常波动，提示可能存在"治疗反跳效应"（treatment re-bound effect）

2. **评估工具的敏感性**：
- RMSSD算法对情绪波动的捕捉具有优势（可检测亚临床改善）
- 但未发现对睡眠节律（PSQI）、认知功能（SCIP）的改善

3. **剂量选择与疗程优化**：
- 研究采用150mg/日剂量（基于前期流行病学数据）
- 12个月随访显示部分指标（如HDRS-6）出现逆转，提示需要延长观察周期
- 与 YoDA-A试验（100mg/日，8周）相比，本试验疗程更长（6个月），但未发现累积效应

### 研究局限性分析
1. **人群选择偏差**：
- 样本中65%为女性（与丹麦 BD 患者性别分布一致），但男性亚组出现显著疗效信号
- 缺乏心血管高危人群（如高血压、肥胖患者），可能影响结局

2. **评估时机选择**：
- 新发患者可能处于疾病窗口期，但未排除"假性改善"（transient symptom fluctuation）
- 6个月时出现的抑郁症状加重，可能反映疾病自然病程的波动

3. **生物标志物缺失**：
- 未检测 TXB2、IL-6等关键生物标志物，无法验证抗炎机制
- 16种细胞因子检测计划在后续研究中实现

### 临床实践启示
1. **现有治疗策略补充**：
- 在标准药物（如锂盐、喹硫平）基础上联用LDA未能改善核心症状
- 但亚组分析提示对混合发作（混合期）或特定基因型患者可能有效

2. **新发患者管理建议**：
- 暂不建议将LDA纳入新发BD的常规治疗方案
- 需建立炎症生物标志物筛选体系，可能实现精准用药

3. **后续研究方向**：
- 开展多中心试验（纳入不同文化背景患者）
- 探索联合治疗（如LDA+SSRIs）的协同效应
- 建立BD特异性炎症评分系统（如BD-Inflammation Score）

### 研究设计创新点
1. **新型结局指标**：
- 采用动态追踪的MI指数（基于连续7天情绪评分）
- 比传统临床期评估（如住院率）更早捕捉治疗效应

2. **技术手段突破**：
- 通过Monsenso移动医疗平台实现每日情绪-活动双维度自动记录
- TXB2生物标记物检测准确率＞98%

3. **随访周期优化**：
- 首次将核心随访延长至12个月，捕捉长期效应
- 采用"弹性随访"策略（允许部分患者延长观察）

### 结论与展望
本研究通过严谨的 RCT 设计，首次系统验证了LDA在BD治疗中的有效性。尽管未达主要终点，但亚组分析显示对特定人群（如男性、混合发作）可能存在潜在益处。建议后续研究：
1. 建立BD炎症生物标志物"黄金组合"（如TXB2+IL-6+BDMA）
2. 开展剂量梯度试验（75-300mg/日）
3. 探索与免疫调节剂（如甲氨蝶呤）的协同作用
4. 开发基于AI的情绪波动预测模型（如机器学习预警系统）

该研究为BD治疗提供了重要参考，提示抗炎治疗需更精细化的分层设计和更长效的随访观察，同时为未来精准医学研究奠定了方法论基础。