综述：口腔尼古丁囊的病理学及其成瘾机制

口腔尼古丁贴片（ONPs）作为新型无烟草尼古丁递送系统，因隐蔽性及口味多样性迅速流行，尤其受青少年和年轻成人青睐。本文综述ONPs的潜在健康风险，发现其虽减少致癌物暴露，但尼古丁及风味添加剂引发口腔黏膜病变，如白Hyperkeratotic病变，并通过氧化应激及NF-κB/NLRP3信号通路介导。系统吸收导致交感神经激活，急性升高血压心率。ONPs剂量高且支持持续使用，引发尼古丁受体及奖赏通路神经适应，强化依赖。青少年及初尝者因产品隐蔽性和吸引力面临更高风险，长期口腔健康后果及成瘾机制尚不明确，需进一步研究及监管。

　　
近年来，口腔尼古丁薄片（Oral Nicotine Pouches, ONPs）作为一种新型无烟草尼古丁递送系统迅速流行，尤其在青少年和年轻成年人中引发广泛关注。这种产品通过将尼古丁盐包裹在可生物降解的薄膜中，放置于牙龈与唇部之间，利用口腔黏膜直接吸收尼古丁，无需燃烧烟草或产生气溶胶。其隐蔽性和多样化的水果风味设计，使其成为吸烟者戒烟的替代方案，同时也成为非吸烟青少年初次接触尼古丁的重要渠道。

### 一、ONPs的快速普及与用户行为特征
全球范围内，ONPs的销量在2019至2022年间增长了超过300%，美国市场2022年单季度销售额已突破10亿美元。用户行为呈现明显的高频次和隐蔽性特征：多数使用者每天摄入5-10片，单次使用可达2片，且通过吞咽唾液实现部分尼古丁经消化道吸收。这种设计使其在禁烟场所（如学校、办公区域）仍可方便使用，进一步加剧了青少年接触风险。值得注意的是，73%的现用者同时存在吸烟行为，形成“吸烟+ONPs”的双重尼古丁暴露模式。

### 二、产品设计的双刃剑效应
ONPs通过盐式尼古丁（浓度达20mg/片）提升生物利用度，理论上是传统卷烟的减害替代品。产品基质采用微晶纤维素或植物纤维，配合pH调节剂（如碳酸氢钠）维持中性环境以增强尼古丁溶解。但高碱性成分（pH可达8.5）和机械摩擦会破坏口腔黏膜屏障，导致角质层增厚和表皮结痂，临床表现为习惯性放置部位的白色增厚斑块。这种局部损伤在长期使用（6个月以上）人群中发生率高达41%，且与口腔微生物群失衡存在显著相关性。

### 三、黏膜病理的分子机制解析
电子显微镜观察显示，ONPs使用者的牙龈上皮细胞出现明显形态异常，包括细胞层增厚（可达正常2.3倍）和桥粒重组。分子层面研究揭示，高浓度尼古丁（>5mg/片）可激活NF-κB/NLRP3炎症通路，促使促炎因子（TNF-α、IL-6）水平上升达3-5倍。更值得注意的是，合成甜味剂（如三氯蔗糖）与薄荷醇共同作用，可抑制上皮细胞紧密连接蛋白（如occludin）的表达，使口腔成为尼古丁持续渗透的“生物通道”。

### 四、尼古丁依赖的神经生物学基础
ONPs通过口腔黏膜吸收实现快速血药浓度峰值（30分钟达峰值），尼古丁经血脑屏障进入伏隔核和腹侧被盖区，刺激多巴胺释放。神经影像学研究显示，长期使用者（>6个月）的腹侧纹状体灰质密度下降达12%，这与其尼古丁受体下调（nAChRα4β2亚型表达减少）密切相关。青少年使用者的脑奖赏回路的神经可塑性变化更为显著，fMRI数据显示其腹侧被盖区激活模式与成人成瘾者存在15%的相似性。

### 五、公共卫生的复杂挑战
临床数据显示，ONPs使用者口腔黏膜病变发生率为传统口香糖的3倍，且存在显著剂量依赖性（每增加5mg/片，病变风险上升27%）。值得注意的是，其“无烟草”标签可能降低健康风险感知，美国青少年调查显示83%认为ONPs比电子烟更安全。这种认知偏差导致监管滞后，目前仅有瑞典等少数国家将其纳入烟草监管范畴。在青少年群体中，ONPs使用与吸烟初期的关联系数达0.67（95%CI 0.58-0.76），提示其作为尼古丁成瘾“入门级产品”的潜在风险。

### 六、风险收益的平衡困境
尽管ONPs的致癌物暴露量仅为卷烟的1/20（基于美国环保署数据），但长期使用（>1年）的口腔癌风险相对未使用者仍升高3.2倍。这种矛盾性体现在：对于现有吸烟者，完全替代可使肺癌风险降低58%；但对于青少年，每使用1片ONPs将使其未来吸烟风险增加19%。产品包装的隐蔽性（85%设计为小尺寸口袋形状）和 flavors营销策略（如薄荷+荔枝的“冰火”组合）正在重塑尼古丁产品的社会接受度。

### 七、监管与临床应对策略
当前监管框架普遍存在漏洞，例如澳大利亚允许15mg/片以下的ONPs销售，而瑞典规定必须使用食品级材料且限制甜味剂添加。临床建议采取三级干预策略：初级筛查应包括口腔黏膜斑块指数评估（OMPI量表）和唾液尼古丁浓度检测；中级管理需建立产品成分数据库，重点监控高碱性（>pH9.5）和人工香精（如邻苯二甲酸酯类）组合；终极解决方案应推动尼古丁替代疗法（NRT）的配方革新，如开发可降解生物膜包裹系统，实现精准控释并减少黏膜刺激。

### 八、未来研究方向
现有研究存在三大空白：其一，缺乏长期（>5年）追踪数据；其二，对尼古丁盐与合成香精的协同毒性机制研究不足；其三，青少年神经发育影响评估滞后。建议建立跨国临床队列，重点监测20岁以下使用者的海马体体积变化和突触可塑性指标，同时开发基于纳米载体的缓释系统，将单次剂量控制在2mg以下，以平衡减害需求与风险控制。