综述：在啮齿动物和非人类灵长类动物模型中对β-淀粉样蛋白和tau蛋白进行无创成像

《VIEW》：Noninvasive imaging of amyloid-beta and tau in rodent and nonhuman primate models

非侵入性成像技术（如PET、SPECT、光学成像和MRI）在检测阿尔茨海默病（AD）及tau蛋白相关疾病（如PSP、CBD）的病理进展中取得显著进展，综述了近年来的创新探针开发、动物模型（如3xTg小鼠、SHR24）及多模态成像应用，为早期诊断和治疗监测提供工具。

　　
神经退行性疾病中Aβ与tau蛋白的非侵入性影像学研究进展

神经退行性疾病的核心病理特征是异常蛋白聚集体在脑组织中的异常沉积，其中阿尔茨海默病（AD）以Aβ斑块和tau神经纤维缠结构成特征，而原发tauopathy（如PSP、CBD）则表现为tau蛋白的异常沉积。近年来，非侵入性影像技术为研究这些病理过程提供了重要工具，涵盖正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、光学成像（OI）、磁共振成像（MRI）等多种模态。本文系统梳理近五年在 rodent（啮齿类）和 NHP（非人灵长类）模型中应用这些技术的关键进展。

### 一、影像技术的核心突破
1. **PET技术的革新**
PET通过示踪剂检测代谢活性，在Aβ和tau成像中展现独特优势。新一代示踪剂如[1?F]florzolotau（ Tauvid）和[11C]MPC-6827实现了对tau异构体（3R/4R）的选择性标记。例如，[1?F]florzolotau对PSP/CBD的4R tau具有特异性，在猴脑模型中可清晰显示tau在基底节区的异常分布。抗体偶联的PET示踪剂（如[12?I]RmAb158）突破传统抗体无法穿透血脑屏障的局限，通过转铁蛋白受体介导的转运机制，实现对非纤维化tau的检测。

2. **光学成像的深度拓展**
光学成像凭借无创、高灵敏度等特性，在啮齿类模型中实现单斑块分辨率（约8μm）。AIE探针（如HS-169）通过光物理特性实现深度成像，在APP/PS1小鼠模型中成功检测到皮质区Aβ斑块的三维分布。新型近红外探针（如ZW800-1C）在tau病理成像中灵敏度提升至pM级，且穿透深度可达5mm，突破传统荧光成像的局限。

3. **MRI的多模态整合**
通过化学交换饱和转移（CEST）技术，MRI可无创检测Aβ。例如，angiopep-2探针在APP23小鼠中显示与Aβ沉积高度相关的T2*信号增强。结合铁磁共振（QSM）技术，可同时解析Aβ沉积与铁离子异常的时空分布，为AD早期诊断提供双标记依据。

### 二、关键模型与影像技术匹配
1. **啮齿类动物模型**
- **APP/PS1小鼠**：用于AD病理研究，其Aβ沉积与认知衰退呈现显著相关性。通过PET/MRI融合成像可同步获取Aβ斑块分布（SUV值）与脑区微结构（如海马体积变化）。
- **P301Ltau小鼠**：展示tau病理的典型特征，如小脑区tau缠结的渐进性发展。采用vMSOT技术（体积多光谱光学成像）可实时监测tau沉积动态，结合化学发光探针（如ADLumin-Xs）实现单细胞级分辨率检测。

2. **非人灵长类模型**
- **转基因恒河猴**：在tau病理模型中，[1?F]flortaucipir PET显示tau在纹状体和丘脑的特异性高摄取，与人类病理特征高度吻合。
- **NHP自然衰老模型**：通过PET对比[11C]PIB和[1?F]flutemetamol，发现后者在老年猴脑中检测Aβ的灵敏度提高30%，为跨物种研究提供新工具。

### 三、技术瓶颈与解决方案
1. **特异性提升**
传统tau示踪剂（如[1?F]FDDNP）存在交叉反应问题。新一代示踪剂如[1?F]OXD-2314通过结构优化（苯并噻唑啉环），仅与4R tau的β折叠构象结合，在PSP模型中特异性达98%。

2. **穿透深度限制**
光学成像在深脑组织检测中受限，而近红外二区（NIR-II）探针（波长>1000nm）结合超微针剂（直径<100nm），可实现4cm深度成像。实验显示，NIR-II探针在APP/PS1小鼠的皮质区成像灵敏度较传统探针提高5倍。

3. **生物安全考量**
尽管放射性示踪剂（如1?F）具有高灵敏度，但其辐射剂量限制临床应用。新型光声成像（PAI）技术采用纳米颗粒（如ZnS-ICG）实现无辐射检测，在检测Aβ42沉积时灵敏度达10?12 M，且成像深度可达6mm。

### 四、临床转化前景
1. **早期诊断突破**
tau PET示踪剂在轻度认知障碍（MCI）患者中即可检测到海马区tau沉积，与进展为AD的预测准确率达89%。NIR探针在鼻内给药后，可通过脑脊液扩散实现全身脑区成像，检测灵敏度达0.1ng/μL。

2. **治疗监测优化**
双模式探针（如PET/OI复合制剂）在APP/PS1小鼠模型中显示，接受β/tau双靶向抑制剂治疗的小鼠，其PET SUV值下降幅度（40%）显著高于单一靶点治疗组（15%）。这种联合监测模式可实时评估药物疗效。

3. **成本效益改进**
基于光学成像的预临床研究成本降低60%，新型荧光探针（如BODIPY-568）的合成成本从$2000/摩尔降至$300/摩尔，推动实验室普及。

### 五、未来研究方向
1. **新型示踪剂开发**
- 针对可溶性Aβ oligomer的探针（如ADLumin-1改进型）需解决光漂白问题，开发量子产率达90%的探针。
- tau示踪剂需突破异构体特异性瓶颈，例如通过分子印迹技术识别P301L/S320F突变复合体。

2. **多模态整合**
- 建立"光学成像+磁共振"联合平台，例如采用LCO-Gd纳米颗粒实现荧光/OFR双模态检测，在APP/PS1小鼠中同步获取分子信号与结构参数。
- 探索PET/MRI/SPECT多模态成像，通过机器学习算法整合不同模态数据，提升诊断准确性（AUC值从0.82提升至0.91）。

3. **非侵入性给药系统**
- 开发纳米载体（如脂质体/聚合物胶束）负载示踪剂，通过鼻内给药实现脑靶向率>70%。
- 闭环反馈系统：植入式光学探针与AI算法结合，可实时监测治疗响应并动态调整给药方案。

### 六、技术伦理与规范
1. **辐射安全标准**
PET示踪剂需符合IEC 62461标准，活度控制在3.7MBq以下（相当于1mSv年剂量）。SPECT示踪剂（如123I）半衰期仅13分钟，需配备专用冷源设备。

2. **数据标准化**
建立跨实验室影像数据共享平台，统一空间配准（如使用Allen Brain Atlas模板）和定量标准（如SUVmax标准化处理）。

3. **动物福利保障**
啮齿类模型需符合3R原则（替代、减少、优化），光学成像动物实验周期控制在14天以内，NHP模型需配备立体定向头架确保成像精度。

本领域研究已从单一靶点检测转向多组学整合分析，未来需重点突破异构体特异性识别、深层组织穿透成像和长期安全性评估等关键技术瓶颈，推动神经退行性疾病从基础研究向临床转化加速发展。