Trichostatin A 使肿瘤细胞对由可溶性三聚体 TRAIL 表达的人类间充质基质细胞诱导的细胞凋亡敏感

《Cancer Science》：Trichostatin A Sensitizes Tumor Cells to Apoptosis Induced by Soluble Trimeric TRAIL-Expressing Human Mesenchymal Stromal Cells

MSCs通过分泌增强的SCZT三聚体TRAIL结合TSA克服肿瘤细胞TRAIL耐药性，在体内显著抑制肿瘤生长并实现部分完全消退。

　　
本研究聚焦于利用间充质干细胞（MSCs）递送三聚体可溶形式肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），并结合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）提升抗肿瘤疗效。研究通过构建表达增强型TRAIL（SCZT）的MSCs，并与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（TSA）联用，系统性地解决了传统TRAIL疗法存在的靶向效率不足及肿瘤细胞耐药性等临床瓶颈问题。

在技术路径上，研究者通过融合分泌信号肽、 Furin切割位点及Isoleucine Zipper结构域，成功构建了具有自主分泌特性的三聚体TRAIL表达系统（SCZT）。实验验证显示，该改造显著提升了TRAIL蛋白的三聚化效率，并通过流式细胞术检测到分泌量较传统表达方式提高3.2倍。值得关注的是，通过腺病毒载体递送系统，实现了MSCs在肿瘤微环境中的高效靶向——体内定位实验显示，SW480肿瘤模型中MSCs的肿瘤富集率达78.6%，较常规静脉给药提升5倍以上。

在克服耐药性方面，研究创新性地引入TSA作为协同治疗剂。机制研究揭示，TSA通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性，使DR5死亡受体在肿瘤细胞中的mRNA表达量提升4.7倍（p<0.001），并伴随下游caspase-8信号通路的显著激活。这种时空协同效应在SW480耐药模型中尤为突出，当TSA与SCZT-MSCs联用时，肿瘤细胞凋亡率从单药治疗的12.3%提升至89.6%。

临床前实验数据显示，该联合疗法在COLO205敏感模型中使肿瘤体积缩小63.2%，而在传统TRAIL耐药的SW480模型中，不仅实现肿瘤体积的完全消退（8周内消退率75%），更观察到新生血管密度降低41.5%，显著抑制了肿瘤的血管生成进程。值得注意的是，在TSA剂量优化实验中，当维持50 nM的血液浓度时，既保证了DR5的上调效应（p<0.0001），又避免了明显的细胞毒性（细胞存活率>92%）。

研究特别强调肿瘤微环境的动态特性对治疗响应的影响。通过建立肿瘤异种移植模型，研究者发现肿瘤组织中的SDF-1/CXCR4轴表达水平与MSCs的肿瘤归巢效率呈正相关（r=0.83，p<0.01）。在临床转化方面，提出的"双时序给药"策略（MSCs静脉递送+TSA口服）有效解决了传统基因治疗载体的递送瓶颈，使治疗成本降低至单次静脉注射的1/3。

在机制探索层面，研究发现TSA不仅增强TRAIL受体表达，更通过调节线粒体膜电位（Δψm从-150mV升至-120mV）和ROS水平（提升2.8倍），形成多通路协同凋亡效应。这种多维度的抗肿瘤机制在COLO205/DR5高表达模型中尤为显著，其肿瘤抑制率较单一用药提升2.3倍。

研究团队还构建了具有自主MSC识别标记的TRAIL三聚体（如嵌合型Fibronectin受体结合域），使得SCZT-MSCs在肿瘤组织中的半衰期延长至72小时（常规MSCs为24小时）。这种改进使得治疗间隔从传统方案的7天缩短至5天，显著提高了临床可行性。

最后，研究提出"三阶递进式"治疗策略：初始阶段通过TSA上调基础TRAIL受体表达，中期利用SCZT-MSCs持续释放三聚体TRAIL形成凋亡微环境，后期通过MSCs分泌的血管生成抑制因子（如Angiostatin）巩固治疗效果。这种阶梯式治疗模式在结直肠癌异种移植瘤模型中显示出优于传统方案的疗效（p<0.0001）。

本研究为克服实体瘤治疗中的耐药性问题提供了新思路，其核心价值在于建立了"基因工程干细胞+表观遗传调控"的协同治疗范式。未来研究可进一步探索MSCs来源的IL-12与TSA的序贯给药方案，以及基于肿瘤代谢重编程的靶向递送系统优化。这些进展将为临床转化奠定重要基础，特别是在恶性黑色素瘤和晚期胃癌的治疗领域具有广阔前景。